Прогнозирование акушерских и перинатальных осложнений у беременных с ожирением тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.01, кандидат наук Алиева Фатима Халеддиновна

• Алиева Фатима Халеддиновна
• кандидат наук
• 2020

Оглавление диссертации кандидат наук Алиева Фатима Халеддиновна

ВВЕДЕНИЕ..............................................................................................................5

Глава 1. НАРУШЕНИЕ ЛИПИДНОГО И УГЛЕВОДНОГО ОБМЕНОВ ПРИ БЕРЕМЕННОСТИ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)...........................................11

1.1. Проблема нарушения жирового и углеводного обменов у женщин фертильного возраста.....................................................................................12

1.2. Механизмы развития гестационного сахарного диабета........................14

1.2.1. Механизмы регуляции глюкозы во время беременности.................14

1.2.2. Инсулинорезистентность при беременности.....................................16

1.2.3. Плацентарный метаболизм глюкозы и гликогена.............................18

1.2.4. Патогенетические изменения липидного обмена

при беременности...........................................................................................19

1.2.5. Роль адипоцитокинов при беременности...........................................20

1.3. Современный взгляд на диагностику гестационного сахарного диабета и нарушений жирового обмена.........................................................................23

1.3.1. Диагностика гестационного сахарного диабета................................25

1.3.2. Диагностические критерии нарушений липидного обмена при беременности.......................................................................................................30

1.4. Акушерские и перинатальные исходы при гестационном сахарном диабете и нарушениях жирового обмена........................................................32

Глава 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ................................38

2.1. Материалы исследования...........................................................................38

2.1.1. Обоснование объема выборки исследования.....................................38

2.1.2. Этические аспекты и согласие пациенток..........................................39

2.2. Дизайн исследования..................................................................................40

2.3. Методы исследования.................................................................................43

2.3.1. Клинические методы............................................................................43

2.3.2. Лабораторные методы..........................................................................44

2.3.2.1. Определение глюкозы в плазме крови натощак....................44

2.3.2.2. Определение гликированного гемоглобина (НЬА1с)...........44

2.3.2.3. Пероральный глюкозотолерантный тест...............................45

2.3.2.4. Определение липидного спектра............................................45

2.3.2.5. Определение инсулина.............................................................45

2.3.3. Обследование новорожденных............................................................46

2.3.4. Статистические методы........................................................................46

Глава 3. АНАЛИЗ КЛИНИКО-АНАМНЕСТИЧЕСКИХ ОСОБЕННОСТЕЙ И ТЕЧЕНИЯ БЕРЕМЕННОСТИ ЖЕНЩИН ОБСЛЕДУЕМЫХ ГРУПП.......48

3.1. Возрастная характеристика пациенток.....................................................48

3.2. Оценка наследственных факторов............................................................50

3.3. Сравнительная характеристика соматического здоровья пациенток .... 52

3.4. Сравнительная характеристика акушерско-гинекологического анамнеза.............................................................................................................56

3.5. Особенности течения беременности женщин в исследуемых группах.....62

3.5.1. Течение первого триместра беременности........................................63

3.5.2. Течение второго триместра беременности.........................................64

3.5.3. Течение третьего триместра беременности.......................................66

3.5.4. Особенности течения родов.................................................................68

3.6. Оценка инсулинорезистентности в течение беременности....................73

3.7. Оценка гликированного гемоглобина.......................................................79

3.8. Оценка липидного профиля женщин в течение беременности..............84

3.9. Ассоциации изменения лабораторных показателей липидного и углеводного обменов у беременных (индекса HOMA-IR, гликированного гемоглобина, инсулина, липидограммы) ...........................89

3.10. ROC-анализ и прогнозирование осложнений......................................104

ЗАКЛЮЧЕНИЕ...................................................................................................113

ВЫВОДЫ.............................................................................................................128

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ.............................................................129

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.................................................................................130

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ...................................................................................132

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Прогнозирование акушерских и перинатальных осложнений у беременных с ожирением»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы исследования и степень ее разработанности

Ожирение является весьма распространенным хроническим заболеванием современного общества, представляющим серьезную медико-социальную проблему [1, 8, 10]. С 1975 г., по данным Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), число людей, страдающих ожирением, во всем мире выросло более чем втрое [78]. Около 30 % жителей планеты имеют избыточный вес, в России избыточная масса тела и ожирение встречаются у 52 % женщин [79, 99]. Первая попытка дать количественный анализ связи акушерских осложнений и ожирения была выполнена еще в 1938 г. Неоднократно указывалось на то, что существует прямая зависимость между индексом массы тела (ИМТ) у матери и частотой акушерских и перинатальных осложнений [125, 173]. Подходя к оценке беременности пациенток с ожирением, необходимо акцентировать внимание и на значимых перинатальных состояниях и осложнениях, связанных как с особенностями течения беременности, так и непосредственно с процессом родов: увеличение частоты врожденных пороков развития (ВПР), макросомии, задержки роста плода (ЗРП), фетопатии, родовых травм [161, 162]. При наличии ожирения следует обратить внимание на особенности углеводного обмена. Распространённость гестационного сахарного диабета (ГСД) в мире варьируется от 1 до 20 % с постоянным ежегодным приростом показателя [138]. При этом данные о частоте развития ГСД среди женщин с избыточной массой тела разрозненны, он встречается от 2 до 10 % в различных популяциях [136, 174, 177]. Проведенные исследования доказали, что ГСД значительно увеличивает риск возникновения ВПР плода, невынашивания беременности, преэклампсии, индуцированных преждевременных родов, макросомии плода, диабети-

ческой фетопатии, синдрома дезадаптации новорожденных и др. [131]. Особенности течения беременности при сочетанном нарушении углеводного и липидного обменов в настоящее время исследованы недостаточно. Идеальным на сегодняшний день является непосредственно выявление пациенток с нарушением обменных процессов еще на этапе планирования беременности, однако прегравидарная подготовка в нашей стране пока недостаточно распространена. Поэтому оптимальным в имеющихся условиях является совершенствование этапов наблюдения за пациенткой с нарушенными обменными процессами непосредственно с момента постановки на учет, с возможностью проведения своевременных и эффективных профилактических мероприятий, направленных на минимизацию как акушерских, так и перинатальных рисков и осложнений. В этой связи весьма актуальной на сегодняшний день является оценка сочетанных изменений липидного и углеводного обменов у пациенток с ожирением.

Цель исследования

Прогнозирование акушерских и перинатальных осложнений у жен -щин с ожирением на основе комплексного исследования липидного и угле -водного обменов.

Задачи исследования

1. Изучить особенности анамнеза, течения беременности и родов у пациенток с ожирением.

2. Выявить особенности изменения липидного и углеводного обменов у беременных с ожирением с учетом индекса инсулинорезистентности, гликированного гемоглобина, коэффициента атерогенности.

3. Определить предикторы гестационного сахарного диабета, преэкламп-сии, макросомии плода у пациенток с ожирением.

4. Разработать практические рекомендации по ведению беременных с ожирением с целью минимизации акушерских и перинатальных осложнений.

Методология и методы исследования

В работе использована общенаучная методология, основанная на системном подходе с применением логических, общенаучных и специфических методов. Для проведения исследования использовались клинические, лабораторные, инструментальные, статистические методы.

Степень достоверности, апробация результатов, личное участие автора

Исследование проводилось по принципам доказательной медицины. Достоверность его результатов, обоснованность выводов и рекомендаций подтверждены достаточной выборкой и использованием современных статистических программ для обработки полученных данных.

Обсуждение диссертации состоялось на расширенном заседании кафедры акушерства и гинекологии 12.04.2019 г. Автор непосредственно участвовал на всех этапах диссертационного исследования. Автором совместно с научным руководителем определены тема работы, цели и задачи, разработаны методология и дизайн научного исследования. Автор также лично осуществляла отбор пациентов в исследование, сбор и анализ анамнестических данных, жалоб, проводила физикальные обследования и оценку клинического состояния, рекомендовала необходимое обследование, проводила анализ результатов лабораторных и инструментальных исследований, осуществляла сбор и систематизацию полученного клинического материала, занималась составлением статистических таблиц и статистической обработкой результатов.

Положения, выносимые на защиту

1. У беременных с ожирением статистически значимо чаще встречается артериальная гипертензия в анамнезе, течение беременности осложняется гестационным сахарным диабетом, гипертензивными расстройствами. У женщин этой группы чаще имеют место оперативное родоразрешение путем кесарева сечения, рождение крупного плода и повышенный уровень травматизации родовых путей.

2. Изменения углеводного обмена у беременных с ожирением следует охарактеризовать как учащение гипергликемических состояний с увеличением срока гестации на фоне постепенного нарастания инсулинорезистентности. Липидный обмен у пациенток с ожирением характеризуется более высокими уровнями холестерина и липопротеинов низкой плотности, начиная с ранних сроков гестации.

3. Индекс инсулинорезистентности может использоваться в качестве предиктора макросомии плода, гестационного сахарного диабета у беременных независимо от индекса массы тела.

Научная новизна

Впервые проведено изучение клинико-лабораторных особенностей у беременных с различными степенями ожирения. Впервые определена корреляционная связь значения индекса инсулинорезистентности (ИОМЛ-ГО) и развития таких осложнений, как гестационный сахарный диабет и макросомия плода. Выявлена прямая сильная корреляционная связь между весом беременных и уровнем артериального давления в первом триместре (р < 0,001). Определены прогностические пороговые значения индекса инсулинорезистентности и веса плода: при индексе НОМА-ГО. более 1,9 чаще ожидается вес плода более 3715 г, что значительно увеличивает частоту родоразрешения путем экстренного кесарева сечения.

Теоретическая и практическая значимость работы

Расширены представления об осложненном течении беременности у пациенток с ожирением, особенно третьей степени. У данных женщин течение беременности чаще осложняется гестационным сахарным диабетом и гипертензивными расстройствами, превалируют роды крупным плодом. Ожирение значительно увеличивает частоту оперативного родоразрешения. В результате проведенной оценки липидного обмена у беременных с ожирением выявлены более высокие уровни холестерина и липопротеинов низкой плотности (ЛПНП), начиная с первого триместра. Изменения углеводного обмена у беременных с ожирением характеризуются учащением гипергликемических состояний с увеличением срока гестации на фоне постепенного нарастания инсулинорезистентности. Оценив уровень НОМА-ГО. в первом триместре у пациенток с ожирением, можно спрогнозировать риски развития гестационного сахарного диабета, преэклампсии и макросомии плода.

Внедрение результатов исследования в практику

Результаты диссертационного исследования внедрены в работу отделения охраны здоровья семьи и репродукции консультативно -диагностической поликлиники ФГБОУ ВО ПГМУ им. академика Е.А. Вагнера Минздрава России, отделения патологии беременных ГБУЗ ПК "ГКБ им. М.А. Тверье", а также используются в учебном процессе Федерального государственного бюджетного образовательного учреждения высшего образования «Пермский государственный медицинский университет имени академика Е.А. Вагнера» Министерства здравоохранения Российской Федерации.

Публикации

Основные положения диссертации представлены в 4 печатных работах общим объемом 1,59 печатных листа, в том числе 4 статьи в научных журналах и изданиях, которые включены в перечень российских рецензируемых научных журналов и изданий для опубликования основных результатов научных исследований.

Структура и объем диссертации

Диссертационная работа изложена на русском языке на 155 страницах компьютерного текста и состоит из введения, 3 глав, выводов и практических рекомендаций. Список литературы содержит 191 источник, в том числе -115 отечественных и 76 зарубежных. Работа иллюстрирована 29 таблицами и 30 рисунками.

Глава 1. НАРУШЕНИЕ ЛИПИДНОГО И УГЛЕВОДНОГО ОБМЕНОВ ПРИ БЕРЕМЕННОСТИ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)

К основным клиническим проявлениям нарушения обмена липидов и углеводов следует отнести ожирение и сахарный диабет. Ожирение стало весьма распространенным хроническим заболеванием современного общества, представляющим серьезную медико-социальную проблему [7, 9, 12, 17, 23, 27, 68, 71, 79, 84, 90, 94, 96]. Широкое применение в медицинской практике имеет классификация массы тела по ИМТ (ВОЗ, 1997 г.), который рассчитывается делением показателя массы тела в килограммах на показатель роста человека, выраженный в метрах и

л

возведенный в квадрат (кг/м ). К нормальным значениям ИМТ относят

л

показатели 18,5-24,9 кг/м . К избыточной массе тела следует относить значения ИМТ от 25 до 29,9 кг/м2, а при ИМТ более 30,0 кг/м2 устанавливается диагноз ожирения [96, 100]. Однако необходимо учитывать, что при чрезмерной выраженности мышечной массы или, наоборот, при ее атрофии ИМТ не вполне корректно отражает содержание жира в организме. Согласно литературным данным, содержание жировой ткани у мужчин в норме составляет 15-20 % от массы тела, у женщин - примерно 25-30 % [77].

Как утверждает ВОЗ, гестационный сахарный диабет определяется как глюкозная непереносимость различного уровня тяжести, обычно во втором или третьем триместрах беременности. Это временное состояние, характеризующееся непереносимостью углеводов, которое начинается или впервые распознается во время беременности. Ранее ГСД в зависимости от выраженности нарушений углеводного обмена классифицировали на менее тяжелую форму - нарушение толерантности к глюкозе - и тяжелую -непосредственно ГСД. На сегодняшний день термин «нарушенная толерантность к глюкозе» во время беременности является неактуальным,

а впервые возникшее или выявленное во время беременности любое нарушение углеводного обмена сразу трактуется как ГСД [68].

1.1. Проблема нарушения жирового и углеводного обменов у женщин фертильного возраста

К основным направлениям современного здравоохранения, безус -ловно, относятся проблемы материнства и детства. Несмотря на проводимую социальную политику в стране, в последние годы отмечена неблагоприятная тенденция к снижению рождаемости [56]. Значительно снижается количество родов в возрастной группе до 20 лет и увеличивается количество беременностей у женщин более старшего репродуктивного возраста [51]. «Позднее материнство» напрямую влияет на акушерские и перинатальные риски: возникновение пороков развития плода, репродуктивные потери, экстрагенитальную патологию и осложнения родов [25, 47, 49, 55, 78, 90]. С 1975 г., по данным ВОЗ, численность страдающих ожирением увеличилась более чем втрое [96]. В 2016 г. в возрастной категории старше 18 лет избыточный вес имели более 1,9 миллиарда, при этом ожирение наблюдалось у 650 миллионов. Около 30 % жителей планеты страдают от избыточного веса, а наши соотечественницы в 52 % случаев имеют ожирение или избыточную массу тела [28, 56, 96, 106]. Современной тенденцией является увеличение смертности от последствий ожирения, нежели от голода и аномально низкой массы тела. Пандемия ожирения коснулась и детского возраста: в 2016 г. избыточный вес или ожирение зафиксировано у 41 миллиона детей младше 5 лет [28, 96]. В связи с выраженной распространенностью ожирения во всем мире данная проблема стала одной из наиболее серьезных в здравоохранении XXI в. [28, 96]. Распространенность ожирения среди женщин репродуктивного возраста и, соответственно, беременных женщин, согласно данным ВОЗ, в разных странах составляет от 18 до 38,3 % [96, 104]. Особого внимания заслуживает ожирение во

время беременности. Начиная с 1938 г. активно ведется анализ связи акушерских осложнений и ожирения, и, безусловно, существует прямая зависимость [1, 4, 121, 128, 137, 163, 167, 173, 188]. Проблема ожирения является значимой статьей расходов любой страны [116, 130, 155, 179]. Наиболее часто с ожирением сочетается ГСД. Термин «ГСД» предложил J. O'Sallivan в 1964 г. [164]. ВОЗ уделил должное внимание ГСД лишь в 1980 г. и ввел понятие «диабет беременной женщины» [118]. В 1994 г. появляется новый термин «гестационные нарушения толерантности к глюкозе». В 1999 г., следуя за Американской диабетической ассоциацией (American Diabetes Association), ВОЗ отграничивает ГСД от сахарного диабета (СД) у беременной женщины. В последние годы распространенность ГСД приближается к значимым 10 %, однако в зависимости от эффективности диагностических мероприятий в различных странах показатели могут варьироваться от 1 до 14 % [126, 139, 145, 190]. Профессор R. Devlieger сообщил, что в 2010 г. в Европе ГСД был выявлен у 20,7 % беременных, соответственно, прогнозируемый рост заболеваемости к 2030 г. может дойти до 49,3 % [134, 146, 150]. Заболеваемость ГСД в России точно не известна, прицельных эпидемиологических исследований в соответствии с международными стандартами этой проблемы пока не проводилось. Немногочисленные отечественные исследования указывают на то, что ГСД в РФ осложняет течение беременности всего в 2,0-9,2 % случаев [14, 26, 103]. У беременных, страдающих ожирением, отношение шансов (ОШ) риска развития ГСД увеличивается до 10 раз [7, 52, 173, 187, 188]. Частота развития ГСД у женщин с избыточной массой тела варьируется от 2 до 10 % [12, 30, 169, 181, 183]. В последующей беременности частота «рецидивирования» ГСД достигает 20-50 %, а у 25-75 % через 16-20 лет после родов развивается манифестный СД, как правило второго типа [38, 42, 57, 85, 131]. Очевидно, что изучение данной патологии в настоящее время является весьма актуальным.

1.2. Механизмы развития гестационного сахарного диабета

При наступлении беременности наблюдаются эндокринные и метаболические изменения в организме женщины [ 10, 29, 111, 133]. За относительно короткий интервал времени происходит увеличение веса, количества жировой ткани и возникает физиологическая инсулино -резистентность [61, 85, 93]. Эти изменения характеризуются как норма беременности и являются физиологической адаптацией при вынашивании плода, обеспечивают его растущие потребности согласно сроку гестации. Компенсаторно в большинстве случаев происходит увеличение секреции инсулина для утилизации повышенного содержания глюкозы и реализации ее в фетальном развитии [95, 102, 110]. ГСД имеет значимые отличия от СД 1 -го типа и протекает с достаточно высоким уровнем секретирования инсулина [143, 154, 168]. Ингибиторное влияние на активность инсулина оказывают плацентарные контринсулярные гормоны (кортизол, эстрогены, плацентарный лактоген), тем самым способствуют развитию ГСД [38, 101, 95]. Ингибирование инсулина плацентарными гормонами относится к физиологической адаптогенной реакции, направленной на обеспечение адекватной трофики плода [153]. Безусловно, неполноценная адаптация и чрезмерное контринсулярное действие плацентарных гормонов может приводить к развитию ГСД [148, 149, 178].

1.2.1. Механизмы регуляции глюкозы во время беременности

Изменения гомеостаза глюкозы начинается с ранних сроков беременности, этому способствует повышенное содержание эстрогенов и прогестерона [127, 162, 168]. За счет гиперпластического влияния стероидных гормонов на в-клетки поджелудочной железы увеличивается выброс инсулина [102, 143]. Инсулин является основным гормоном, контролирующим жизненно важные энергетические процессы, такие как углеводный и липидный обмены [102]. Активируя инсулиновые рецепторы

тирозинкиназы, гормон принимает участие в процессе фосфорилирования белков [107]. Доказано также влияние инсулина на рост и митогенные эффекты в клетках, обмен глюкозы в адипоцитах и миоцитах [113, 115]. Кроме того, в гепатоцитах инсулин оказывает ингибирующее действие на глюконеогенез и влияет на синтез холестерина и жирных кислот [175 ]. Ожирение и хроническая инсулинорезистентность (например синдром поликистозных яичников) при беременности усугубляют дисфункцию в-клеток поджелудочной железы [129, 161, 187]. В течение беременности наблюдается изменение потребностей в инсулине: для раннего срока беременности физиологично снижение концентрации инсулина, однако имеющаяся его повышенная секреция стимулирует депонирование глико -гена и снижение продукции глюкозы печенью [171]. К физиологическим изменениям также относятся снижение уровня аминокислот и повышение содержания триглицеридов и кетонов с депонированием жирных кислот [160]. В результате усиливается катаболизм белка и ускоряется ренальный глюконеогенез. Значимое влияние оказывают специфические гормоны беременности - плацентарный лактоген (ПЛ) и хорионический гонадо-тропин. ПЛ определяется в крови уже с 34-36 дней после оплодотворения и далее постепенно увеличивается и достигает максимальной концентрации в конце гестации. ПЛ обладает липолитическими эффектами в организме матери. Увеличение синтеза и, соответственно, концентрации глицерола и жирных кислот снижает потребности в глюкозе и аминокислотах, не уменьшая их поступление в плодовый кровоток [5, 160, 156]. Нарастание концентрации контринсулярных гормонов с увеличением срока гестации приводит к усилению потребности в инсулине на 30 %, а при ГСД на 40 % [164]. Все это провоцирует нестабильный фон глюкозы с эпизодами гипогипергликемических состояний [184].

1.2.2. Инсулинорезистентность при беременности

В течение беременности формируются механизмы физиологической инсулинорезистентности, которой способствуют:

- непрерывная передача глюкозы к плаценте и плоду. Уровень глюкозы в организме снижается быстрее, чем у небеременных женщин, при этом активизированы липолиз и кетогенез;

- сниженная чувствительности тканей к инсулину, усиливающаяся в начале II триместра беременности;

- снижение периферического кровотока;

- замедление трансэндотелиального транспорта инсулина между капиллярами и клетками-мишенями;

- пострецепторные дефекты.

К предрасполагающим факторам, приводящим к патологической инсулинорезистентности, относятся и генетические дефекты. Доказаны наследственная предрасположенность к снижению чувствительности тканей к инсулину (мутация генов субстрата инсулинового рецептора -СИР-1, адренорецепторов, разобщающего протеина UCP -1, гликогенсин-тетазы, гормончувствительной липазы), а также молекулярные дефекты белков, передающих сигналы инсулина [147, 151, 175]. У 1,6-38 % пациенток с ГСД определяют специфические моноклональные антитела к инсулину, GAD к клеткам и HLA DR3, DR4, которые имеются у людей с генетическим риском развития СД 1-го типа [148]. В развитии ИР имеет значение также фактор некроза опухоли [115].

ГСД - мультифакториальное состояние, которое наряду с инсулино-резистентностью и гипергликемией может приводить к снижению секреции инсулина [175]. При определении секреторной функции в-клеток выявлено, что индивидуальное соотношение инсулиночувствитель-ности/инсулиносекреции у пациенток с ГСД только в 20-30 % случаев соответствовало нормальным показателям. Последствием инсулино -

резистентности и сниженной секреции инсулина является не только повышение концентрации в плазме крови глюкозы, но и изменение содержания некоторых аминокислот, кетонов и свободных жирных кислот (СЖК) [124]. Проведены исследования по определению взаимосвязи между содержанием СЖК и продукцией глюкозы в печени. Достоверно установлено, что повышение уровня СЖК в дальнейшем может способствовать развитию инсулинорезистентности в результате печеночной дисфункции. Изменение липидного обмена характеризуется снижением сывороточного холестерина (ХС) и триглицеридов (ТГ) к 7-й неделе беременности, а затем прогрессивным повышаем их к родам. В послеродовом периоде уровень сывороточных ТГ прогрессивно уменьшается. На основании этих данных предположен механизм повышения уровня СЖК, связанный с падением у беременных инсулиночувстви-тельности [39, 124, 185]. Высокий уровень СЖК у беременных влиял на формирование избыточного веса плода, преимущественно за счет нако -пления жировой ткани [13]. В ряде исследований определена положительная корреляция между весом новорожденных и концентрацией ТГ и СЖК во время беременности [167]. Дети матерей с ожирением, помимо увеличения толщины кожной складки и массы тела, имели достоверно повышенное содержание СЖК в сравнении с новорожденными пациенток с низким ИМТ [112, 187].

В целом перечисленные исследования, как и многие другие ранее проведенные, подтверждают, что с ранних сроков гестации снижается инсулиночувствительность абсолютно у всех женщин, это, соответственно, является нормой беременности [113, 115, 182]. В результате снижения инсулиночувствительности реализуется гиперинсулинемия с дальнейшим различным нарушением обменных процессов, в частности на уровне фето-плацентарного комплекса, что может трансформироваться как в макро-сомию, так и в микросомию плода [104]. Наряду с глюкозой, являющейся основным источником энергии для фетоплацентарного комплекса,

должное влияние на размеры плода оказывает и метаболизм белка. В I триместре гестации синтез белка у пациенток с ГСД существенно не меняется [162]. Однако по мере увеличения срока беременности происходит увеличение уровней гликированных белков с превышением верхнего референсного интервала фруктозамина со II триместра [172 ]. Следует отметить, что уровень гликированных белков у пациенток без нарушения углеводного обмена ниже референсного интервала общей популяции [148]. Не менее важным механизмом развития инсулино резистентности при ожирении считается возникновение системной воспа-лительной реакции за счет гиперэкспрессии провоспалительных цитокинов (интерлейкин-6, лептин, С-реактивный белок, Т№-а) [144, 148, 168]. Метаболические изменения при гипергликемии во время гестации реализуются в нарушениях как регуляторной, так и транспортной функций плаценты. Доказано экспериментально, что за счет материнской гипергликемии увеличивается транспорт глюкозы через плаценту [141, 168]. Гипергликемия, в свою очередь, приводит к ангиопатии с поражением микроцеркуляторного русла, при этом происходит снижение плацентарного кровотока, а транспорт глюкозы увеличивается [133]. Естественно, с увеличением транспорта глюкозы возрастает и ее утили -зация с депонированием плацентарного гликогена без изменения концентрации лактата [1 71]. Существует мнение, что плацента подобным образом утилизирует излишки глюкозы, создавая так называемую буферную зону для плода [95].

1.2.3. Плацентарный метаболизм глюкозы и гликогена

Содержание гликогена в плаценте при нормальном течении беременности постепенно увеличивается, достигает максимума в момент ее формирования и роста с дальнейшим уменьшением к доношенному сроку. При нарушениях углеводного обмена наблюдается парадоксальная трансформация плаценты со значительным накоплением гликогена именно

в конце беременности [158]. К инсулинзависимым ферментам относят гликогенсинтазу, фосфорилазу и фосфатазу. Данные ферменты обеспечивают гомеостаз гликогена в тканях (регулируют его синтез и распад). Обмен гликогена в тканях (печени, мышцах и жировой ткани) в основном связан с уровнем инсулина, а вот в плаценте синтез гликогена практически не зависит от продукции инсулина [9 5, 69, 122]. В результате компенсаторных возможностей при гипергликемии происходит увеличение содержания плацентарного гликогена за счет его усиленного синтеза. В экспериментальных исследованиях доказано, что при длительной гипергликемии наблюдается увеличение трансфузии глюкозы в плаценте. Именно за счет избытка глюкозы происходит накопление гликогена в плаценте, а не по причине дефицита инсулина [115]. Благодаря гистохимическим реакциям было определено, что синтез и депонирование плацентарного гликогена осуществляются под контролем плодового, а не материнского инсулина. С увеличением срока гестации рецепторы инсулина в плаценте перемещаются на плодовую сторону [15 7].

1.2.4. Патогенетические изменения липидного обмена при беременности

Количественные и структурные изменения в жировой ткани при беременности начинаются уже с 6-й недели. Перераспределение жировой ткани матери происходит на протяжении всей беременности с ее увеличением вплоть до 35 недель. Помимо депонирования жиров, жировая ткань обладает метаболической активностью, продуцируя лептин, резистин, адипонектин, ретинолсвязывающий белок-4 (RBP4) и висфатин, обладающие паракринными эффектами. Избыток адипоцитов, наблюдаемый при ожирении, секретирует большое количество цитокинов (TNF-a, С-реактивный белок, интерлейкин-6), которые имеют возможность блокировать и повреждать инсулиновые рецепторы, что еще больше снижает их функции и способствует развитию ГСД [157, 156, 160].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Алиева Фатима Халеддиновна, 2020 год

Источник

кривой

— ЛПНП, I триместр

— НОМА-Ш, I триместр

КА, I триместр — Опорная линия

0,0

0,2

0.4

0,6

0,8

1.0

Специфичность Диагональные ссгмснты формируются совпадениями

Рисунок 25 - ЯОС-кривая предиктивной ценности индекса НОМА-1Я, ЛПНП, КА в первом триместре в расчете риска кесарева сечения

Таблица 26 - Статистические данные, использованные в ROC-анализе предиктивной ценности ИМТ и ЛПНП

Площадь под кривой

Тестовая переменная (ые) Площадь Стандартная ошибка* Асимптотическое значение (р)** Асимптотический 95%-ный доверительный интервал

нижняя граница верхняя граница

ЛПНП, I триместр 0,632 0,049 0,007 0,537 0,727

НОМА-ГО, I триместр 0,717 0,043 0,000 0,632 0,802

КА, I триместр 0,659 0,046 0,001 0,569 0,749

Примечание: тестовые переменные КА, ЛПНП I триместра, КА и кесарево сечение имеют по крайней мере одно совпадение в положительной и отрицательной группах реального состояния. Статистики могут быть смещенными; * - в непараметрическом случае; ** - нулевая гипотеза: истинная площадь = 0,5.

Подводя итоги, следует отметить, что высокую корреляционную связь с наиболее важными состояниями (ПЭ, макросомия, КС) имеют лабораторные показатели именно первого триместра, в частности индекс НОМА, НЬА1с, инсулин, ЛПНП (табл. 27). Соответственно, оценив данные показатели уже с момента постановки беременной пациентки на учет, можно определить группу риска и условно спрогнозировать возможность нарушений углеводного и липидного обменов с реализацией в повышенные риски по таким осложнениям гестации, как ГСД, ГАГ, преэклампсия, а также родоразрешение оперативным путем и рождение ребенка с макросомией. На основании полученных данных можно провести своевременную эффективную профилактику, тем самым снизить существующие риски.

Таблица 27 - Определение корреляционных связей исследуемых показателей

ИМТ НОМА- ж, I триместр Инсули н, I триместр НОМА- ж, II триместр НЬА1с, I триместр НЬА1с, II триместр HbA1c, III триместр ХС, I триместр ЛПНП, I триместр ЛПВП, I триместр ТГ, I триместр ЛПНП, III триместр ХС, III триместр ЛПВП, III триместр ТГ, III триместр КА, I триместр КА, III триместр Кесарево сечение Кесарево сечение плановое Кесарево сечение экстренно е Масса плода

ИМТ Корреляция Пирсона 1 0,399** 0,405** 0,155 0,207** 0,017 0,031* 0,159* 0,336** -0,252** 0,045 -0,186* -0,370 -0,325 -0,282 0,275 0,129 0,178* 0,030* -0,129* 0,125*

р 0,000 0,000 0,054 0,009 0,836 0,024 0,045 0,000 0,002 0,586 0,025 0,000 0,000 0,001 0,001 0,120 0,029 0,049 0,028 0,042

НОМА, I триместр Корреляция Пирсона 0,399** 1 0,867** 0,573** 0,100 0,108 0,332** 0,222** 0,479** -0,351** 0,091 -0,342** -0,469** -0,234** -0,482** 0,406** -0,146* 0,450** 0,046 0,568** 0,006*

р 0,000 0,000 ,000 0,213 0,182 0,000 0,007 0,000 0,000 0,272 0,000 0,000 0,003 0,000 0,000 0,049 0,000 0,627 0,000 0,047

Инсулин, I триместр Корреляция Пирсона 0,405** 0,867** 1 0,520** 0,107 0,173* 0,367** 0,241** 0,471** -0,266** 0,169 -0,381** -0,486** -0,234* -0,470** 0,342** -0,163* 0,376** 0,094 0,335** 0,036

р 0,000 0,000 0,000 0,184 0,031 0,000 0,003 0,000 0,001 0,041 0,000 0,000 0,003 0,000 ,000 0,049 0,000 0,324 0,000 0,005

Индекс НОМА, II триместр Корреляция Пирсона 0,155 0,573** 0,520** 1 0,038 0,298** 0,436** 0,106 0,240** -0,160* 0,088 -0,270** -0,322** -0,036 -0,286** 0,169 -0,262** 0,226** -0,012 0,307** 0,117*

р 0,054 0,000 0,000 0,639 0,000 0,000 0,204 0,003 0,047 0,292 0,001 0,000 0,656 0,000 0,041 0,001 0,006 0,896 0,000 0,022

Инсулин, II триместр Корреляция Пирсона 0,210** 0,535** 0,553** 0,824** 0,116 0,323** 0,317** 0,059 0,061 0,060 0,084 -0,373** -0,400** -0,053 -0,297** -0,027 -0,293** 0,069 0,081 0,202* 0,080

р 0,004 0,000 0,000 0,000 0,120 0,000 0,000 0,438 0,428 0,421 0,271 0,000 0,000 0,478 0,000 0,729 0,000 0,355 0,344 0,017 0,350

НЬА1с, I триместр Корреляция Пирсона 0,207** 0,100 0,107 0,038 1 0,139 0,062 0,064 0,133 -0,024 0,068 -0110 -0,122 -0,057 -0,097 0,072 -0,071 0,015 0,008 -0,006 -0,091

р 0,009 0,213 0,184 0,639 0,083 0,444 0,440 0,110 0,770 0,417 0,187 0,143 0,480 0,245 0,385 0,395 0,851 0,930 0,946 0,342

НЬА1с, II триместр Корреляция Пирсона 0,017 0,108* 0,173* 0,298** 0,139 1 0,438** 0,175* 0,166* 0,143 0,071 -0,15* -0,174* -0,088 -0,139* -0,019 -0,134 0,079 0,079 -0,004 0,002

р 0,836 0,032 0,031 0,000 0,083 0,000 0,034 0,045 0,076 0,394 0,048 0,036 0,272 0,045 0,824 0,106 0,339 0,406 0,958 0,985

НЬА1с, III триместр Корреляция Пирсона 0,031** 0,332** 0,367** 0,436** 0,062 0,438** 1 0,287** 0,272** -0,022 0,141 -0,214* -0,239** -0,035 -0,243** 0,148 -0,186* 0,067 -0,039 0,101 0,103

р 0,004 0,000 0,000 0,000 0,444 0,000 0,000 0,001 0,789 0,090 0,010 0,004 0,669 0,003 0,075 0,025 0,412 0,684 0,233 0,282

ХС, I триместр Корреляция Пирсона 0,159** 0,222** 0,241** 0,106 0,064 0,175* 0,287** 1 0,588** 0,016 0,139* 0,238** 0,295** -0,048 -0,108 0,444** 0,241** 0,098 0,047 0,128 -0,174*

р 0,005 0,007 0,003 0,204 0,440 0,034 0,000 0,000 0,845 0,094 0,004 0,000 0,563 0,193 0,000 0,003 0,248 0,623 0,130 0,068

Продолжение табл. 27

ИМТ НОМА-Ж I триместр Инсули н, I триместр НОМА-Ж II триместр НЬА1с. I триместр НЬА1с, II триместр HbAlc, III триместр ХС, I триместр ЛПНП, I триместр ЛПВП, I триместр ТГ, I триместр ЛПНП, III триместр ХС, III триместр ЛПВП, III триместр ТГ, III триместр КА, I триместр КА, III триместр Кесарево сечение Кесарево сечение плановое Кесарево сечение экстренно е Масса плода

ЛПНП, I триместр Корреляция Пирсона 0,336** 0,479** 0,471** 0,240** 0,133 0,166* 0,272** 0,588** 1 -0,343** 0,133 0,075 -0,167* -0,242** -0,329** 0,549** 0,156* 0,258** 0,031 0,276** 0,040

р 0,000 0,000 0,000 0,003 0,110 0,045 0,001 0,000 0,000 0,109 0,368 0,044 0,003 0,000 0,000 0,060 0,002 0,747 0,001 0,677

ЛПОНП, I триместр Корреляция Пирсона 0,037* -0,002 -0,020 -0,055 -0,100 -0,067 0,078 0,531** -0,171* -0,241** 0,151* 0,083 0,314** -0,198** 0,118 0,471** 0,297** 0,023 0,047 -0,018 -0,105

р 0,034 0,980 0,797 0,473 0,194 0,385 0,307 0,000 0,025 0,001 0,048 0,279 0,000 0,009 0,123 0,000 0,000 0,763 0,580 0,831 0,215

ЛПВП, I триместр Корреляция Пирсона -0,252** -0,351** -0,266* -0,160* -0,024 0,143* -0,022 0,016 -0,343** 1 -0,249** 0,124 0,325** 0,360** 0,121 -0,855** -0,268** -0,242** 0,042 -0,392** -0,040

р 0,002 0,000 0,001 0,047 0,770 0,076 0,789 0,845 0,000 0,002 0,137 0,000 0,000 0,147 0,000 0,001 0,003 0,662 0,000 0,678

ТГ, I триместр Корреляция Пирсона 0,045 0,091 0,169* 0,088 0,068 0,071 0,141 0,139 0,133* -0,249** 1 -0,216** 0,188* -0,231** 0,429** 0,299** 0,118 0,120 0,230 0,048 0,002

р 0,586 0,272 0,041 0,292 0,417 0,394 0,090 0,094 0,042 0,002 0,009 0,023 0,005 0,000 0,000 0,156 0,159 0,014 0,572 0,987

ЛПНП, III триместр Корреляция Пирсона -0,186* -0,342** -0,381** -0,270** -0,110 -0,152* -0,214* 0,238** 0,075** 0,124 -0,216** 1 0,787** 0,223** 0,271** 0,018 0,411** -0,152 -0,129 -0,074 -0,003

р 0,025 0,000 0,000 0,001 0,187 0,048 0,010 0,004 0,008 0,137 0,009 0,000 0,007 0,001 0,832 0,000 0,074 0,173 0,385 0,979

ХС, III триместр Корреляция Пирсона -0,370** -0,469** -0,486** -0,322** -0,122 -0,174* -0,239** 0,295** -0,167* 0,325** -0,188* 0,787** 1 0,290** 0,467** -0,110 0,418** -0,159 -0,109 -0,130 -0,035

р 0,000 0,000 0,000 0,000 0,143 0,036 0,004 0,000 0,044 0,000 0,023 0,000 0,000 0,000 0,185 0,000 0,060 0,249 0,125 0,717

ТГ, III триместр Корреляция Пирсона -0,282** -0,482** -0,470** 0,286** -0,097 -0,139* -0,243** -0,108 -0,329** 0,121 0,429** 0,271** 0,467** -0,073 1 -0,112 0,398** -0,116 0,080 -0,198 0,049

р 0,001 0,000 0,000 0,000 0,245 0,035 0,003 0,193 0,000 0,147 0,000 0,001 0,000 0,384 0,178 0,000 0,173 0,401 0,018 0,612

Коэффициент атерогенности, I триместр Корреляция Пирсона 0,543** 0,247** 0,226** -0,054 -0,007 -0,064 0,080 0,455** 0,572** -0,848** 0,296** 0,133 -0,019 -0,595** -0,065 1 0,469** 0,245** 0,041 0,182* 0,084

р 0,000 0,001 0,003 0,485 0,932 0,407 0,298 0,000 0,000 0,000 0,000 0,082 0,801 0,000 0,397 0,000 0,001 0,627 0,032 0,324

Коэффициент атерогенности, III триместр Корреляция Пирсона 0,067 -0,220** -0,210** -0,354** -0,132 -0,132 -0,168* 0,261** 0,228** -0,356** 0,133 0,456** 0,436** -0,550** 0,396** 0,469** 1 0,124 0,005 0,023 0,124

р 0,381 0,004 0,006 0,000 0,083 0,085 0,028 0,001 0,003 0,000 0,083 0,000 0,000 0,000 0,000 0,000 0,105 0,951 0,790 0,145

Кесарево сечение Корреляция Пирсона 0,472** 0,197** 0,214** -0,031 -0,042 0,051 -0,028 0,146 0,252** -0,198** 0,110 -0,039 -0,030 -0,154* -0,043 0,245** 0,124 1 0,462** 0,671** 0,037

р 0,000 0,008 0,004 0,674 0,569 0,491 0,711 0,055 0,001 0,007 0,150 0,613 0,692 0,037 0,572 0,001 0,105 0,000 0,000 0,664

Окончание табл. 27

ИМТ НОМА- ж, I триместр Инсули н, I триместр НОМА- ж, II триместр НЬА1с. I триместр НЬА1с, II триместр HbA1c, III триместр ХС, I триместр ЛПНП, I триместр ЛПВП, I триместр ТГ, I триместр ЛПНП, III триместр ХС, III триместр ЛПВП, III триместр ТГ, III триместр КА, I триместр КА, III триместр Кесарево сечение Кесарево сечение плановое Кесарево сечение экстренно е Масса плода

Кесарево сечение плановое Корреляция Пирсона 0,176* 0,178* 0,093 -0,044 0,005 -0,001 -0,039 0,105 0,058 0,026 0,163 -0,128 -0,074 0,026 0,039 0,041 0,005 0,462** 1 -0,347** 0,124

р 0,038 0,036 0,274 0,609 0,951 0,990 0,643 0,219 0,493 0,761 0,054 0,132 0,384 0,760 0,651 0,627 0,951 0,000 0,000 0,145

Кесарево сечение экстренное Корреляция Пирсона 0,268** 0,207* 0,252** 0,217** -0,032 0,086 0,094 0,041 0,177* -0,192* 0,009 -0,072 -0,082 -0,144 -0,118 0,182* 0,023 0,671** -0,347** 1 -0,064

р 0,001 0,014 0,003 0,010 0,710 0,311 0,271 0,630 0,037 0,023 0,913 0,399 0,336 0,090 0,164 0,032 0,790 0,000 0,000 0,451

Масса плода Корреляция Пирсона 0,139 0,204* 0,037 0,170* -0,101 0,017 0,153 -0,051 0,111 -0,117 0,001 0,014 -0,022 -0,048 -0,006 0,084 0,124 0,037 0,124 -0,064 1

р 0,102 0,016 0,666 0,045 0,236 0,840 0,072 0,550 0,191 0,167 0,987 0,866 0,800 0,571 0,948 0,324 0,145 0,664 0,145 0,451

Преэклампсия Корреляция Пирсона 0,162* 0,125 0,98 0,40 -0,79 -0,34 0,031 0,162 0,184* -0,093 -0,069 -0,119 0,063 0,033 -0,189* 0,156 -0,044 0,232* -0,183*

р 0,044 0,120 0,222 0,624 0,324 0,675 0,702 0,050 0,027 0,250 0,410 0,152 0,453 0,679 0,022 0,06 0,599 0,004 0,027

Макросомия Корреляция Пирсона 0,80 0,253** 0,109 0,158* 0,20 0,000 0,097 -0,013 0,054 -0,014 -0,046 0,030 -0,016 0,072 -0,075 0,003 -0,024 0,205** 0,759**

р 0,284 0,001 0,142 0,034 0,186 0,996 0,194 0,861 0,481 0,854 0,546 0,700 0,834 0,332 0,327 0,968 0,751 0,06 0,000

Артериальная гипертензия Корреляция Пирсона 0,400** 0,393** 0,261** 0,244** 0,126 0,126 0,197* 0,018 0,182* -0,278** 0,084 -0,106 -0,267** -0,321** -0,159 0,241** 0,006 0,184* -0,010

р 0,000 0,000 0,001 0,003 0,124 0,123 0,016 0,829 0,032 0,001 0,325 0,214 0,001 0,000 0,061 0,004 0,940 0,024 0,908

ГСД Корреляция Пирсона 0,180* 0,256** 0,199* 0,414** -0,155 0,001* 0,138** -0,017* 0,100 0,011 -0,160 0,135* -0,140 -0,137 0,027* -0,116** -0,017 0,146 0,026* 0,139 0,180*

р 0,038 0,003 0,022 0,000 0,076 0,032 0,015 0,043 0,272 0,902 0,067 0,037 0,124 0,134 0,046 0,004 0,856 0,107 0,048 0,200 0,038

3.10. ROC-анализ и прогнозирование осложнений

Следующим этапом нашего исследования стал ROC-анализ предик-тивной значимости биохимических маркеров, для этого использованы тесты, обладающие высокой значимостью, выявленной при оценке корреляции.

В ходе проведенного ROC-анализа была продемонстрирована предиктивная ценность HOMA-IR первого и второго триместров в прогнозировании развития макросомии плода (рис. 26). Риск данного состояния статистически значимо повышается при значении индекса HOMA-IR в первом триместре более 2,58. Специфичность метода составляет 96 %, чувствительность 100 %. Данный анализ проведен на общей группе, состоящей из 156 пациенток, независимо от ИМТ.

Рисунок 26 - ROC-кривая предиктивной ценности комплекса HOMA-IR первого и второго триместров в диагностике макросомии плода

Далее проведена трансформация общей группы в подгруппы в соответствии с весом новорожденного: нормовесные новорожденные, макросомия, ЗРП. Из данных подгрупп удалены пациентки с преждевременными родами. В группе с нормовесными новорожденными оказалось

120 детей, вес которых соответствует гестационному возрасту - 10-90-й про-центиль по шкале Фентона. В группу маловесных отнесены ново -рожденные с весом менее 10-го процентиля гестационного возраста (маленький для своего гестационного возраста - AGA) - 8 детей. В группу с макросомией отнесены новорожденные, вес которых превышает 90-й процентиль их гестационного возраста - 24 ребенка (LGA). Средний вес нормовесных новорождённых составил 3518 ± 279 г, маловесных -2632 + 194 г, детей с макросомией - 4346 ± 299 г (¿эмп = 4,27522, p = 0,037).

При определении индекса HOMA-IR в первом триместре между исследуемыми группами выявлены достоверные различия (^эмп = 11,62788, p = 0,00299). Среднее значение индекса HOMA-IR в группе у женщин с нормовесными детьми составило 1,58 ± 0,6, при ЗРП - 1,49 ± 0,5, а при макросомии - 1,68 ± 0,61. Сочетая полученные данные с прогнозированием ROC-кривых, необходимо учитывать, что при значении индекса HOMA-IR в первом триместре 2,49 и выше риск развития макросомии плода значителен. Межгрупповая оценка индекса HOMA-IR во втором триместре достоверного различия не обнаружила (^эмп = 4,53075, p = 0,10379). Аналогичный результат получен при расчете показателей гликированного гемоглобина в первом и во втором триместрах (^эмп = 1,61801, p = 0,4453 и Нэмп = 0,08897, p = 0,95649 соответственно). Дополнительно следует отметить результаты оценки показателей угле -водного обмена у женщин внутри групп с увеличением срока гестации. Выявлено, что у пациенток с ЗРП в течение беременности не происходит достоверного изменения показателей углеводного обмена (р < 0,05, критерий Вилкоксона), а в группе женщин, имеющих новорожденных с нормальным весом и крупных детей, достоверно отмечено увеличение показателей углеводного обмена. Сравнивая изменение уровня холестерина в первом и третьем триместрах внутри групп, определили отсутствие

изменений у женщин с ЗРП (среднее в первом триместре 5,10 + 0,6 и 5,3 + 0,8; р = 0,423). У женщин, родивших детей с нормальным весом и крупных, достоверно отмечено изменение уровня холестерина с нарастанием срока беременности (р = 0,000 по критерию Вилкоксона). Аналогичные данные выявлены при оценке остальных показателей липидного обмена: ЛПНП, ЛПВП, ТГ, КА, достоверных изменений в зависимости от срока гестации в группе ЗРП нет, хотя при макросомии и нормальном весе новорожденных все показатели липидного обмена у женщин с увеличением срока беременности претерпевают достоверные изменения. Анализируя полученные результаты, можно заподозрить отсутствие интенсификации обменных процессов с увеличением срока гестации у пациенток, беременность которых завершилась рождением маловесного ребенка. Не исключено, что данное состояние может явиться одной из причин недостаточной трофики плода.

Следующим этапом исследования стал поиск возможных дополнительных ранних диагностических маркеров ГСД. Например, индекс НОМА-ГО, определенный в первом триместре, особенно у пациенток с глюкозой венозной плазмы натощак менее 5,1 ммоль/л. Прогнозирование развития ГСД по данному маркеру имеет чувствительность 1, специфичность 0,57 (АиС 0,675, р = 0,000). Риск развития ГСД статистически значимо увеличивается при индексе НОМА-ГО в первом триместре 2,21, а при уровне 2,71 риск достигает фактически 100 % (рис. 27).

В проведенном исследовании выявлена положительная корреляционная связь ИМТ и ГСД (рис. 28). При этом значительная часть обследованных пациенток страдала ожирением. ИМТ пациенток без ГСД составил 29,7+ 6,3, достоверно ниже был ИМТ женщин с ГСД (критерий знаковых рангов Краскела - Уоллиса, р = 0,000) (табл. 28). На основании полученных данных можно предположить, что патологический ИМТ является предиктором ГСД. Гестационный сахарный диабет при ожирении в большинстве случаев был диагностирован только во втором триместре.

Рисунок 27 - ROC-кривая предиктивной ценности комплекса НОМЛ-ГО первого и второго триместров в диагностике ГСД

Рисунок 28 - ROC-кривая предиктивной ценности ИМТ как фактора риска развития ГСД

Таблица 28 - Сравнительный анализ ИМТ в трансформированных группах

Группы Показатель Общая группа (п = 156) р1 ИМТ у пациенток без ГСД р2 ИМТ у пациенток с ГСД (п = 26) р3

ИМТ (М + т) 30,3 + 6,7 29,7 + 6,3 33,3 + 7,9

Р р > 0,05 (р1-2,р1-3) р < 0,05* (р2-з) р < 0,05* (р-3)

Примечание: - расчет совместно с критерием Краскела - Уоллиса, * - при р < 0,05, ** - прир < 0,001.

При оценке индекса резистентности в первом триместре между группами пациенток с ГСД и без него выявлены достоверные различия: индекс НОМЛ-ГО у пациенток с ГСД в первом триместре составил 1,92 + 0,57, у пациенток без ГСД - 1,49 + 0,63. При определении критерия Вилкоксона в данных группах нулевая гипотеза была отклонена, р = 0,000, соответственно, у пациенток с ГСД индекс резистентности достоверно выше в первом триместре. Следует отметить, что индекс НОМЛ-ГО выше как за счет более высокого содержания глюкозы в крови (5,11 + 0,5 против 4,37 + 0,4 ммоль/л, р = 0,000), так и за счет инсулина (9,85 + 1,9 против 7,01 + 2,58, р = 0,000). Аналогичные результаты получены и при вычислении индекса НОМЛ-ГО во втором триместре (2,21 + 0,49 против 1,70 + 0,40, р = 0,000). Однако при оценке уровня гликированного гемоглобина в первом триместре различий между группами пациенток с ГСД и без нарушений углеводного обмена не выявлено. Средний уровень НЬА1с в первом триместре у пациенток с ГСД составил 4,84 + 0,82 %, а в группе без ГСД - 4,92 + 0,66 %, различий между группами не обнаружено (критерий Краскела - Уоллиса, р = 0,480). Во втором триместре при расчете уровня гликированного гемоглобина определены достоверные различия между группами (р = 0,005, критерий Краскела - Уоллиса),

средний показатель НЬА1с в группе с ГСД составил 5,53 + 0,77 %, в другой группе 5,27 + 0,76 %. Что касается липидного обмена (уровни ХС, ЛПНП, ЛПОНП, ЛПВП, ТГ), то в первом триместре достоверных различий между группами не установлено.

Таблица 29 - Статистические данные, использованные в ЯОС-анализе предикции ГСД и макросомии

Переменная Стандартная ошибка Значение оценки коэффициента в Стандартное отклонение оценки коэффициента Тест Вальда (значимость коэффициента, р) X2 модели (р)

Гестационный сахарный диабет

ИМТ* 0,022 0,949 -0,053 5,615 (0,018) 5,852 (0,016)

НОМА- ГО, I триместр 0,465 13,948 2,635 32,087 (0,000) 53,879 (0,000)

НОМА- ГО, II триместр 0,716 4,438 84,601 38,425 (0,000) 86,018 (0,000)

НЬЛ1с, II триместр 0,241 0,285 1,330 1,400 (0,023) 8,440 (0,015)

НЬЛ1с, II триместр 0,245 0,488 1,630 3,982 (0,046) 8,440

М акросомия

НОМА- ГО, I триместр 0,375 2,955 1,084 8,363 12,807 (0,002)

НОМА - ГО, II триместр 0,419 0,877 -0,190 0,205 3,422 (0,064)

Примечание: * - отрицательная корреляция.

Достаточно интересные данные получены при оценке липидного обмена у женщин в третьем триместре. Между группами выявлены

достоверные различия, причем в группе пациенток с ГСД показатели липидного обмена достоверно ниже (проведено сравнение по критерию Краскела - Уоллиса): ХС - р = 0,000, ЛПНП - р = 0,000, ЛПВП - р = 0,009, КА - р = 0,002. Следовательно, можно сделать вывод об отсутствии изменений липидного обмена в группе женщин с ГСД. По частоте кесаревых сечений различий между исследуемыми группами не выявлено (критерий Мак-Немара, р = 0,332). Аналогично и по частоте встречаемости гипертензивных осложнений - достоверных различий не отмечено (ОШ 0,606; 95 % ДИ 0,299-1,229; ОР 0,681; 95 % ДИ 0,393-1,181; р > 0,05). Не выявлены также различия по частоте развития макросомии между группами: ОР 0,820; 95 % ДИ 0,653-1,029; р > 0,05; ОШ 2,076; 95 % ДИ 0,995-4,331; р > 0,05, однако средняя масса новорожденных в группе пациенток с ГСД достоверно выше, чем вес новорожденных от матерей без ГСД (3748 + 342 против 3488 + 632, критерий Краскела - Уоллиса, р = 0,031).

Далее была выполнена оценка показателей в группе пациенток, беременность которых осложнилась преэклампсией. Из 156 пациенток, участвовавших в исследовании, преэклампсия выявлена у 18. У всех женщин с ПЭ имеется ожирение. ИМТ пациенток, беременность которых осложнилась ПЭ, составил 31,9 + 8,28, что фактически не отличается от ИМТ беременных без ПЭ - 30,1 + 6,7. Средний возраст - 30,2 + 5,6 г., в группе без ПЭ - 29,6 + 4,8 г. (р > 0,05). Сравнивая лабораторные показатели углеводного обмена, следует отметить достоверные различия следующих данных: индекс НОМЛ-ГО в первом триместре у пациенток с ПЭ достоверно выше и составляет 1,97 + 0,48 против 1,53 + 0,67 (по критерию Краскела -Уоллиса р < 0,000), при этом в большей степени за счет уровня инсулина, который выше в группе женщин с ПЭ: 8,11 + 0,9 против 7,17 + 2,5 (р > 0,05). При оценке индекса НОМА-ГО у женщин во втором триместре достоверных различий между группами не выявлено (средний показатель при ПЭ

2,10 + 0,5, в другой группе - 1,89 + 0,5). По показателям гликированного гемоглобина в первом и втором триместрах также достоверных различий между группами не обнаружено (р = 0,419 по критерию Краскела -Уоллиса). В проведенном исследовании выявлена положительная корреляционная связь между показателями гликированного гемоглобина во втором и третьем триместрах и ГСД (рис. 29). При анализе данных липидного обмена в рассматриваемых группах достоверных различий таких показателей, как ХС, ЛПНП, ЛПОНП, ЛПВП, ТГ, в первом триместре не установлено (р > 0,05 по критерию Краскела - Уоллиса). Аналогичные данные получены при оценке липидных показателей и в третьем триместре. Корреляционный анализ позволил установить прямую умеренную связь ПЭ со следующими показателями: ИМТ ( r^ = 0,162, р = 0,044), ЛПНП (r^ = 0,184, р = 0,027), кесарево сечение (ry = 0,232, р = 0,0004). Отрицательная корреляционная связь ПЭ обнаружена с массой новорожденного (r^ = -0,183, р = 0,0027) и с уровнем ТГ в третьем триместре (r^ = -0,189, р = 0,022).

Источник кривой

HbAlc, II триместр HbAlc, ИТ триместр Опорная линия

HbAlc, II триместр

Специфичность - 0,93 Чувствительность - 0,97 Площадь под кривой - 0,501 (ДИ 0,597-0,693)

HbAlc, III триместр

Площадь под кривой -0,643 (ДИ 0,540-0,745)

Диагональные сегменты формируются совпадениями

Рисунок 29 - ROC-кривая предиктивной ценности HbAlc II и III триместров в диагностике ГСД

0,0-Р-1-1-1-1-

0.0 0,2 0,4 0,6 0,6 1,0

Специфичность Диагональные сегменты формируются совпадениями

Рисунок 30 - ЯОС-кривая предиктивной ценности ЛПНП в диагностике ПЭ

Следовательно, при увеличении ИМТ и уровня ЛПНП в первом триместре возрастает риск появления ПЭ (рис. 30). Аналогичная связь присутствует и между ПЭ и оперативным родоразрешением. При этом при снижении веса плода и уровня ТГ в третьем триместре уменьшается риск возникновения ПЭ.

Перечень публикаций, в которых представлены материалы главы 3.

1. Алиева, Ф.Х. Особенности течения беременности и родов у пациенток с различными степенями ожирения / Ф.Х. Алиева // Пермский медицинский журнал. - 2019. - Т. 36, № 1. - С. 21-26.

2. Алиева, Ф.Х. Оценка липидного профиля у пациенток с ожирением и гестационным сахарным диабетом / Ф.Х. Алиева // Медицинский вестник Башкортостана. - 2019. - Т. 14, № 1. - С. 5-8.

3. Падруль, М.М., Алиева, Ф.Х. Оценка инсулинорезистентности у пациенток с ожирением / Ф.Х. Алиева // Уральский медицинский журнал. -2019. - Т. 183, № 15. - С. 51-53.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Проблема ожирения населения во всем мире приобрела глобальное значение. В течение последнего десятилетия отмечено существенное увеличение количества как взрослого, так и детского населения, страдающего ожирением. Актуальность данной тематики обусловлена увеличением у пациенток с ожирением как гинекологической, так и акушерской патологии. У женщин с ожирением повышены риски возникновения хронических заболеваний, а также снижения фертильности.

Проведенное исследование было направлено на изучение клинико-анамнестических данных, особенностей течения беременности и родов у женщин с исходным ожирением. Нас заинтересовал вопрос изменения липидного и углеводного обменов у данных пациенток. В отечественной литературе исследований подобного рода мы не обнаружили.

Дизайн работы - выборочное клиническое двухэтапное исследование. Задачей первого этапа было определение особенностей течения беременности у женщин с различными степенями ожирения в сочетании с ГСД без него. Исследование первого этапа представляло собой выборочное клиническое проспективное наблюдение. Согласно критериям включения, группу исследования (основную) составили 116 беременных с ожирением. В группу сравнения были отобраны 40 беременных с исходно нормальным

л

ИМТ (18,5-24,9 кг/м ) и без признаков ГСД в первом триместре. В свою очередь, беременные основной группы были разделены на 3 подгруппы согласно выраженности ожирения (подробное описание см. в главе 2). На втором этапе выполнено ретроспективное исследование. По окончании беременности проведено трансформирование групп пациенток по принципу наличия или отсутствия таких осложнений, как преэклампсия, гестационный сахарный диабет, макросомия. Повторно оценены исходы и проведен анализ лабораторных данных в новых группах. Целью второго этапа явилось

уточнение значимости факторов риска появления данных патологических состояний, а также поиск возможных ранних лабораторных маркеров.

Качественная представительность (репрезентативность) объекта исследования определялась критериями включения и исключения. Оценивая пациенток всех групп по возрасту, значимых различий между обследованными беременными мы не выявили (р = 0,69, критерий Краскела -Уоллиса). Все женщины, включенные в исследование, находились в активном репродуктивном возрасте, при этом большинству из них было 25-30 лет (41 %). Все пациентки проживали длительное время в одинаковых климатических условиях (более 10 лет в г. Перми, Пермский край). Трудовая занятость не была связана с профессиональными вредностями. Следует отметить, что в группах беременных с ожирением в большинстве случаев превалирует именно семейный (наследственный) генез заболевания. В группах I В и I С достоверно чаще встречается ожирение у близких родственников (59 и 68 %) (для групп I С и II ОР 2,160; 95 % ДИ 1,195-3,905; ОШ 3,900; 95 % ДИ 1,442-10,544, р < 0,05). В результате сбора семейного анамнеза также установлены достоверные различия по частоте встречаемости СД у родственников пациенток во всех исследуемых группах в сравнении с группой контроля. Данная характеристика подтверждается и литературными данными. Необходимо учитывать, что ГСД может быть предиктором СД в последующие годы.

Оценивая соматическую патологию по анамнестическим данным, особое внимание уделяли заболеваниям сердечно-сосудистой и эндокринной систем. Можно отметить преобладание в анамнезе заболеваний сердечнососудистой системы. Достоверные различия выявлены при оценке межгруппового различия по частоте встречаемости АГ. Чаще данная патология наблюдалась у пациенток в группе I С (р < 0,05). В первом триместре у пациенток группы I С выявлена прямая умеренная корреляционная связь между весом и САД (г = 0,371, р = 0,04), а также прямая сильная корреляционная связь между весом и ДАД (г = 0,737, р < 0,01). Однако в

третьем триместре данная корреляционная связь между уровнем САД, ДАД и весом беременных не прослеживается.

Данное положение вполне объяснимо различием в патогенезе ХАГ и ГАГ. Ожирение является одним из весомых факторов риска развития ХАГ, при этом в патогенезе ГАГ ИМТ играет значительно меньшую роль. Что касается пациенток с ожирением и ГСД, тут ситуация обратная. В первом триместре выявить прямую корреляционную связь между АД и весом не удалось (г = 0,02, р = 0,99), однако в третьем триместре обнаружена умеренная прямая корреляционная связь между весом пациенток и уровнем САД и ДАД (г = 0,557, р = 0,01). При этом следует отметить, что в первом триместре только одна пациентка с ГСД страдала ХАГ, остальные 5 случаев (19 %) относятся к ГАГ, реализовавшейся после 20 недель гестации. Данная ситуация также согласуется с литературными данными, согласно которым пациентки с ГСД подвержены риску развития ГАГ, причем вне зависимости от исходного ИМТ.

Оценка паритета пациенток проводилась с возможностью поиска рисков невынашивания беременности, осложнений поздних сроков гестации и патологических родов. Нередко пациентки с ожирением сталкиваются с проблемой наступления беременности (бесплодие до 32 % в группе I С), однако статистически достоверными считать эти данные не приходится (р > 0,05). У всех пациенток наступление данной беременности было физиологическим, группы сопоставимы по критерию наличия или отсутствия беременности в анамнезе (х2 = 2,201, р = 0,138). Доля первобеременных в исследуемых группах составила 8-14 %, повторнородящих - 18-23 %, повторнобеременных первородящих - 1-7 %. При оценке показателя потери беременности в ранние сроки гестации группы также оказались сопоставимы (р > 0,05). Количество неразвивающихся беременностей, выкидышей, внематочных беременностей в исследуемых группах не превышает среднестатистический показатель и составляет 17,5 % в группе II, 20 % в группах I А и В и 29 % в I С (Н = 0,556, р = 0,968). Аналогично по

количеству преждевременных родов в анамнезе статистически значимых различий между группами не выявлено (х2 = 1,629, р = 0,604).

В анамнезе пациенток присутствует артериальная гипертензия в предыдущую беременность в группе I А - 1 (2,5 %), I В - 6 (13 %), I С - 3 (10 %), в группе II в предыдущую беременность ни одна пациентка не страдала повышенным АД (х2 = 8,439, р = 0,077). Развитие преэклампсии в предыдущих беременностях в исследуемых группах было статистически незначимым (х2 = 3,358, р = 0,5). Согласно анамнезу пациенток, нередко методом родоразрешения в предыдущие беременности в группах с ожирением стали оперативные роды. В группе I А - 2 (5,7 %), I В - 13 (29,5 %), I С - 9 (29 %), II - 4 (10 %). При ожирении достоверно увеличивается риск оперативного родоразрешения (ОР = 1,825; 95 % ДИ 1,119-2,978; ОШ 3,682; 95 % ДИ 1,012-13,398). При оценке данной беременности следует отметить, что в исследуемых группах прогес-теронотерапия первого триместра проводилась у 35 % беременных. При этом статистически достоверно более частым было применение препаратов прогестерона в группе пациенток с ожирением III степени - до 58 % (р < 0,05; ОР = 1,787; 95 % ДИ 1,044-3,058; ОШ 0,348; 95 % ДИ 0,131-0,920).

Родоразрешение пациенток с ожирением в большинстве случаев проводилось оперативным путем. Во всех трех группах процент кесарева сечения превышает среднестатистический по стране и региону: группа I А -43 %, I В - 54 %, I С - 87 %. Количество случаев планового кесарева сечения выше в группе I С, достигает 41 %. Статистически частота кесаревых сечений в исследуемых группах I А-[ С достоверно выше, чем в

Л

контрольной группе (х = 45,290, р < 0,005). Процент кесарева сечения увеличивается со степенью ожирения (ОР = 6,993; 95 % ДИ 2,708-17,798; ОШ 27,000; 95 % ДИ 7,322-99,564, р < 0,05). При оценке исключительно экстренных кесаревых сечений выявлена достоверная корреляция с весом новорожденного, уровнем гликированного гемоглобина второго триместра и индексом НОМА-ГО в первом триместре (р < 0,05). При весе плода более

3715 г, индексе НОMA-IR более 1,9 значительно увеличивается риск родоразрешения путем экстренного кесарева сечения (прогнозирование ROC-кривой). Ведущими причинами выбора экстренного оперативного родоразрешения явились: дистресс плода в 50 % случаев, слабость родовой деятельности с родоусилением без эффекта - в 14 %. С увеличением степени ожирения значительно снижается процент родов через естественные родовые пути: в группе с ожирением первой степени (I А) самостоятельные роды составляют 57 %, а у пациенток с ожирение третьей степени (I С) всего 13 % (р < 0,000; ОР = 0,259; 95 % ДИ 0,103-0,650; ОШ 0,111; 95 % ДИ 0,032-0,386). Даже при достаточно малом количестве родов через естественные родовые пути у пациенток с ожирением следует отметить, что абсолютно физиологическими они не являлись. У женщин с патологическим ИМТ наиболее часто встречались слабость родовой деятельности, требующая родоусиления окситоцином (до 40 %), рождение крупного плода (до 75 % в группе I С), травматизация родовых путей (р < 0,05). Подводя итог оценки родов в исследуемых группах, необходимо отметить достоверно высокий процент оперативного абдоминального родоразреше-ния у пациенток с ожирением, причем в большей части именно экстренного кесарева сечения. Проведя статистическую обработку полученных данных, установили достоверную связь экстренных оперативных родов с весом плода и индексом HOMA-IR в первом триместре.

Углеводный обмен пациенток в данной работе оценивался по резуль -татам показателей глюкозы крови натощак, инсулина и гликированного гемоглобина. В результате определения глюкозы крови натощак при постановке на учет из 456 пациенток ГСД (глюкоза венозной плазмы натощак > 5,1 ммоль/л) выявлен у 32, из них 6 страдали ожирением. Данные лабораторного обследования во втором триместре аналогично характеризуют состояние нормогликемии у большей части пациенток с первой степенью ожирения (глюкоза 4,58 + 0,66 ммоль/л), гипергликемия (глюкоза > 5,1 ммоль/л) определена у 5 беременных (14 %) (р > 0,05).

В группе I В во втором триместре обнаружено 8 (18 %) пациенток с ГСД (глюкоза > 5,1 ммоль/мл), в группе I С - 7 пациенток (22,5 %) (р > 0,05; ОР = 0,889; 95 % ДИ 0,530-1,420; ОШ 1,313; 95 % ДИ 0,420-4,097). В группе контроля (II) практически у всех беременных наблюдалась нормогликемия, ГСД - только у одной пациентки во втором триместре (2,5 %). Статистически установлены достоверные различия между контрольной группой (II) и пациентками с ожирением из групп I В и I С (X2 = 5,178, р = 0,023; ОР = 1,852; 95 % ДИ 1,331-2,576; ОШ 11,376; 95 % ДИ 1,317-98,255).

Полученные данные подтверждают значимость патологического ИМТ в развитии гипергликемии, при этом необходимо учитывать достаточно позднюю реализацию данного состояния (конец второго триместра). Однако именно с конца второго триместра идет максимальный набор веса плода и, соответственно, может реализоваться риск макросомии. Индекс резистентности (НОМА-ГО) определяли в исследуемых группах в 11-13 и 25-26 недель. Результат данного исследования в группе пациенток с ГСД в большинстве случаев в первом триместре входит в рекомендуемый референсный интервал. Превышение индекса НОМА-ГО > 2,7 отмечено только в группе I С (5 человек). Возможно, в ранние сроки гестации инсулинорезистентность выражена не настолько, чтоб стать лидирующим патогенетическим фактором развития ГСД. Радикально меняется ситуация во втором триместре. Оценивая индекс НОМА-ГО в 25 недель, следует отметить, что уже у 24 (20,7 %) пациенток выявлено превышение данного показателя. При сравнении процентильных коридоров индекса НОМА-ГО заметим, что с увеличением срока гестации наблюдался рост показателя резистентности. Индекс резистентности в первом и втором триместрах во всех исследуемых группах достоверно увеличивается (Ж = -410,0; р = 0,000). При этом его увеличение происходит за счет изменения концентрации инсулина в плазме (р < 0,005) без значимого изменения содержания глюкозы (р = 0,633), что дополнительно подтверждает усиле-

ние резистентности в зависимости от срока гестации. Необходимо учитывать, что увеличение НОМА-ГО отражает повышенный риск развития сахарного диабета 2-го типа и сердечно-сосудистых заболеваний в последующем. Следует отметить, что по данному показателю имеются достоверные различия в исследуемых группах (I А, I В, I С) в сравнении с группой контроля (р < 0,005). Безусловно, представленные данные подтверждают наличие инсулинорезистентности у пациенток с ожирением. При этом у женщин с ожирением и ГСД уровень НОМА-ГО достоверно еще выше. Как и предполагалось, у пациенток с ГСД частота встречаемости индекса НОМА-ГО выше верхнего референсного интервала наиболее максимальна (Н = -1254,818, число степеней свободы = 4, р = 0,000).

В течение последних пяти лет встречались исследования по определению гликированного гемоглобина при беременности. Ориентируясь на данный показатель, необходимо учитывать, что оценка НЬА1е в первом триместре больше ориентирована на выявление пациенток с не диагностированным ранее диабетом, не связанным с беременностью. Обращая внимание на особенности описываемого маркера, следует понимать, что данный метод не может являться диагностическим и скрининговым с целью выявления пациенток с ГСД в первом триместре. В нашем исследовании в ранние сроки гестации во всех группах показатели НЬА1с практически во всех пробах не превышали нормальные значения (< 6,5 %), за исключением двух пациенток с выявленным ГСД в первом триместре. Следует отметить, что, рассматривая идеальные критерии НЬА1с (4,3-4,7 %), по группам установили следующие моменты: даже в группе контроля у 20 (50 %) обследованных женщин в первом триместре беременности уровень НЬА1с превысил 4,7 % (р > 0,05; ОР = 1,116; 95 % ДИ 0,655-1,900; ОШ 1,214; 95 % ДИ 0,480-3,110). Данный показатель в третьем триместре в группе контроля (II) превысил рекомендуемую границу в 4,7 % у 35 беременных (87,5 %), а в группах у пациенток с ожирением и ГСД - у 23 (88 %) (р > 0,05; ОР = 1,185; 95 % ДИ 0,465-3,023; ОШ 1,333; 95 % ДИ 0,293-6,067).

Анализируя уровень НЬА1с внутри групп по триместрам, установили достоверные различия показателя в группах I А и I С. У пациенток с ожирением первой и третьей степени с увеличением срока гестации уровень НЬА1с достоверно возрастал. Соответственно, следует заподозрить наличие стойких периодов повышенного содержания глюкозы в крови и увеличения инсулинорезистентности в данной когорте. Между группами по уровню НЬА1с, независимо от срока гестации, достоверного различия не выявлено (р > 0,05 с принимаемой нулевой гипотезой по критерию Краскела -Уоллиса).

Необходимо учитывать влияние повышенного НЬА1с исключительно на акушерские показатели. Еще в 1989 г. было сообщено, что при повышении НЬА1с в первом триместре до 12,7 % и выше риск спонтанных абортов и врожденной патологии плода достигает 39 %. Даже при уровнях НЬА1с выше 8 % риск серьезных врожденных патологий плода возрастает до 4,4 %, что в два раза превышает среднее значение в целом по популяции. С повышенным уровнем НЬА1с у матери связывают также последующее развитие у ребенка ожирения и нарушенной толерантности к глюкозе. Не стоит забывать, что НЬА1с - это не только диагностический показатель, но и весьма достоверный предиктор целого спектра осложнений, как микро-, так и макрососудистых. Следует обязательно рекомендовать пациенткам на постгравидарном этапе дополнительно контролировать уровень глюкозы крови с целью своевременной диагностики СД II типа и предотвращения осложнений, связанных с данным заболеванием. В результате проведенного исследования по оценке углеводного обмена у пациенток с ожирением следует отметить, что в данной когорте беременных достоверно чаще диагностируется ГСД. В целом изменения углеводного обмена у беременных с ожирением следует охарактеризовать как учащение гипергликемических состояний с увеличением срока гестации на фоне постепенного нарастания инсулинорезистентности. Данные проявления преимущественно характерны для конца второго триместра, когда идет максимальная трансплацентарная

перфузия и эпизоды гипергликемии способствуют поражению эндотелия сосудов с дальнейшей реализацией таких патологических состояний, как ГАГ, преэклампсия, макросомия, диабетическая фетопатия. Безусловно, для своевременной диагностики ГСД при ожирении следует применять расширенный перечень лабораторных тестов.

Изучение липидного профиля беременных с ожирением явилось следующей целью нашего исследования. Для реализации поставленной задачи в первом и третьем триместрах в исследуемых группах была проведена оценка липидного профиля (холестерин, триглицериды, липопро-теины низкой плотности, липопротеины очень низкой плотности, липопротеины высокой плотности). Уровни ХС, ТГ, ЛП в течение беременности претерпевают существенные колебания, аналогично и наличие ожирения подразумевает присутствие изменений в липидном обмене [44]. Сравнивая уровень холестерина в первом и третьем триместрах, следует отметить, что во всех исследуемых группах концентрация холестерина достоверно увеличивается со сроком беременности (р < 0,05). У пациенток контрольной группы (II) концентрация ХС в течение беременности значительно изменяется (с 4,6 до 6,7 ммоль/л в среднем). У пациенток с ожирением колебания холестерина менее выражены, однако у них отмечен исходный высокий уровень ХС с дальнейшим умеренным увеличением к третьему триместру. Самый низкий уровень ХС зафиксирован у беременных с ожирением и ГСД как в первом, так и в третьем триместрах. При оценке липидных фракций обнаружено, что у беременных с ожирением и ГСД и в группе сравнения уровень ЛПНП в третьем триместре был достоверно выше (р < 0,05). При этом концентрация ЛПВП, обладающих антиатерогенными свойствами, статистически достоверно уменьшалась в третьем триместре у пациенток с ожирением II степени и ГСД. Противоположные данные получены при оценке ЛПВП у пациенток с выраженным ожирением (группа I С): в третьем триместре уровень антиатерогенных липидов в данной группе увеличился. Анализируя соотношение меняющихся ХС, ЛПНП, ЛПВП с

учетом их биологической значимости, следует понимать, что нарастание ХС, ЛПНП и уменьшение ЛПВП может неблагоприятно отразиться на течении беременности в позднем сроке. Следовательно, у пациенток с ожирением и ГСД риск возникновения осложнений, связанных с нарушением липидного обмена, значительно выше, чем в группе контроля. Проведен и межгрупповой анализ концентрации ХС, ТГ и липопротеинов. Достоверного различия в липидном профиле между группами в первом триместре не выявлено. Однако следует отметить, что превышение рекомендуемого уровня холестерина (более 5,2 ммоль/л) наблюдается у пациенток с ожирением (в группах I А - 14, I В - 16 и I С - 17; 40, 36 и 54 % соответственно), а в группе II - всего 17,5 %. Уже в первом триместре беременности у беременных с ожирением достоверно чаще встречается увеличение концентрации холестерина (для групп II и I А-[ С р < 0,05; ОР = 1,714; 95 % ДИ 1,092-2,691; ОШ 3,143; 95 % ДИ 1,089-9,037). Что касается остальных показателей липидного профиля, то необходимо отметить аналогичную тенденцию при оценке частоты встречаемости патологического уровня ЛПНП (х2 = 61,439, р = 0,000). Данный показатель достоверно чаще превышает верхний референсный интервал в группе пациенток с ожирением. Наряду с ЛПНП выявлено снижение уровня ЛПВП у беременных с ожирением III степени (х2 = 9,650, р = 0,043), что может негативно отразиться на течении беременности, увеличивая риски развития в том числе преэклампсии.

Наряду с изолированной оценкой показателей липидного обмена проведен расчет коэффициента (индекса) атерогенности. Обращает на себя внимание, что во всех группах статистически достоверно изменился коэффициент атерогенности, причем в группе I С он уменьшился, а в других группах увеличился. При этом различия в частоте встречаемости повышенного коэффициента атерогенности между группами являются статистически достоверными (в первом триместре х2 = 36,069 р = 000, во втором - х2 = 20,309, р = 000).

Немаловажной частью исследования стало определение корреляционных связей таких показателей, как ИМТ, индекс НОМА-ГО, уровень НЬА1с, липидный профиль и глюкоза, в течение беременности. Следует отметить, что выявлена достоверная корреляция между степенью ожирения пациенток и индексом НОМА-ГО в первом триместре, соответственно, увеличение индекса НОМА-ГО напрямую зависит от ИМТ пациенток. Аналогичная корреляция (р < 0,01) обнаружена между ИМТ и уровнем инсулина как в первом, так и во втором триместрах, уровнем глюкозы натощак в третьем триместре. Обнаруженная связь подтверждает наличие изменений в углеводном обмене, которые напрямую зависят от ИМТ пациентки. При измененном ИМТ, начиная с первого триместра, мы имеем дело с патологической инсулинорезистентностью и склонностью к гипергликемии и гиперинсулинемии. Дополнительно необходимо отметить выявленную прямую корреляцию ИМТ с уровнем гликированного гемоглобина в третьем триместре (р < 0,05). Подобные данные указывают на то, что при патологическом ИМТ уровень НЬА1с стремится к верхней границе нормы либо превышает ее. Такая тесная взаимосвязь свидетельствует о том, что пациентки с увеличенным ИМТ имеют нарушение углеводного обмена.

Оценивая липидный обмен у обследованных женщин, установили следующее: в первом триместре имеется прямая корреляция между ИМТ и уровнем холестерина, триглицеридов, ЛПОНП, коэффициентом атеро-генности (р < 0,01), а также обратная корреляция в третьем триместре с уровнем холестерина, ЛПОНП, ЛПВП и триглицеридами. Данные показатели, возможно, следует трактовать как уже имеющиеся изменения липидного обмена до наступления беременности и, соответственно, более выраженные адаптивные возможности организма пациенток с ожирением, реализующиеся к третьему триместру в сравнении с пациентками, имеющими нормальный ИМТ. При этом необходимо учитывать, что, по данным нашего исследования, липидный обмен у пациенток с нормальным ИМТ претерпевает более выраженные изменения в течение беременности в

сравнении с беременными, страдающими ожирением. Особый интерес вызывают корреляционные связи, рассчитанные для индекса НОМА-ГО первого триместра. Этот показатель напрямую коррелирует с НЬА1с в третьем триместре. Вполне обоснованно трактовать такие данные как реализацию патологической резистентности, выявленной в первом триместре, в длительные эпизоды гипергликемии, начиная со второй половины беременности. Полученная прямая корреляция между индексом НОМА-ГО и липидными фракциями в первом триместре нами трактуется как сочетанное изменение липидного обмена на фоне имеющейся инсулино-резистентности, которая, в свою очередь, свойственна преимущественно пациенткам с ожирением. При исследовании уровня НЬА1с первого триместра выявлена связь только со значениями ЛПНП и ЛПОНП в первом триместре (р < 0,005), что аналогично подтверждает имеющуюся ассоциацию изменений углеводного и липидного обменов при наступлении беременности, возможно, присутствовавшую и до нее. Прямая зависимость имеется и между гликированным гемоглобином и индексом НОМА-ГО второго триместра (р < 0,001), подтверждая генез ГСД как состояния патологической инсулинорезистентности. Выявленная зависимость НЬА1с второго и третьего триместров может трактоваться как состояние сохраняющейся длительной (фактически постоянной) гипергликемии.

Обобщая полученные данные, хотелось бы предположить, что определение индекса НОМА-ГО в первом триместре беременности имеет достаточно важный прогностический аспект ранней диагностики гипер-гликемических состояний, реализующихся в поздние сроки гестации. Уровень гликированного гемоглобина в третьем триместре имеет прямую зависимость от ИМТ пациентки, индекса НОМА-ГО, инсулина и глюкозы, определенной в первом триместре, а также от индекса НОМА-ГО и инсулина во втором триместре. Необходимо учитывать, что патологический уровень НЬА1с должен трактоваться как длительное состояние гипергликемии, соответственно, должен быть проведен тщательный мониторинг таких пациенток

на послеродовом этапе с целью ранней диагностики сахарного диабета второго типа. Что касается липидного обмена, выявлена обратная связь (р < 0,05) НЬА1с с уровнем триглицеридов, ЛПНП, холестерина и коэффициента атерогенности. Следовательно, гипергликемические состояния в поздние сроки беременности не сопровождаются нарушениями липидного обмена и не усиливают риск возникновения сосудистых поражений.

Дальнейший анализ коснулся определения взаимосвязи показателей с частотой кесарева сечения. Начиная с первого триместра определена прямая зависимость кесарева сечения от степени ожирения пациентки, индекса НОМА-ГО от инсулина (р < 0,01). Аналогичная корреляция присутствует и с показателями липидного обмена: прямая зависимость от ЛПНП и КА первого триместра, обратная зависимость от антиатерогенных ЛПВП. Логично сделать вывод, что риск оперативных родов значительно выше у пациенток с ожирением, сочетающимся с нарушением как углеводного, так и липидного обменов.

В нашей работе также проведена оценка корреляционных связей исследуемых показателей с частотой возникновения преэклампсии. Выявлены следующие моменты: сильная взаимосвязь определена между преэклампсией, степенью ожирения и уровнем ЛПНП в первом триместре. Частота встречаемости преэклампсии значительно выше у пациенток с патологическим ИМТ и высокими уровнями ЛПНП. Иная зависимость между преэклампсией и уровнем триглицеридов в третьем триместре: у пациенток с развившейся преэклампсией определены более низкие концентрации триглицеридов. Интересен факт ассоциации преэклампсии с весом плода. Обнаружена обратная корреляция между данными показателями. Учитывая, что основным триггером развития преэклампсии являются фетоплацентарные изменения, следует полагать, что, возможно, и трофическая функция плаценты также снижена. Это, в свою очередь, приводит к более низкой массе тела плода. Соответственно, у пациенток с макросо-мией плода риск развития преэклампсии значительно ниже, что и подтверж-

дается отрицательной корреляцией (р < 0,05). Касаемо веса новорожденных, следует отметить прямую корреляцию с индексом НОМА-ГО первого и второго триместров и, безусловно, с ГСД (р < 0,05).

Родоразрешение пациенток с макросомией плода в большинстве случаев происходит путем кесарева сечения (р < 0,001). Полученные в ходе данного исследования результаты подтверждают современные представления об изменениях в липидном и углеводном обменах у пациенток, независимо от наличия или отсутствия ожирения.

Анализ многопольных таблиц сопряженности позволил установить наличие достоверной взаимосвязи риска развития нарушений углеводного и липидного обмена и степени ожирения. Определено, что ожирение является самостоятельным достаточно выраженным фактором риска развития ГАГ, преэклампсии и макросомии плода.

Изучение полученных в результате нашего исследования данных показало, что ожирение негативно влияет как на течение беременности, так и на процесс родов и развитие плода. При этом данное влияние опосредовано нарушениями липидного и углеводного обменов, реализующимися в инсулинорезистентности, эпизодах гипергликемии и дислипидемии, которые усиливаются со сроком гестации. Полученные в ходе определения корреляционных связей результаты позволили установить ряд маркеров, выявление которых уже в I триместре беременности дает возможность прогнозировать осложнения в виде нарушений углеводного обмена, преэклампсии, макросомии плода. Так, благодаря определению уровней ЛПНП, ЛПВП, КА, НОМА-ГО можно своевременно определить группу риска беременных (причем независимо от ИМТ) по гипертензивным осложнениям и провести эффективную медикаментозную профилактику согласно клиническому протоколу. Однако для осуществления профилактических мероприятий необходимо, чтобы риск прогнозировался уже в ранние сроки беременности. Изменение порядка наблюдения за беременными с ожирением

позволит улучшить акушерские и перинатальные показатели, минимизировав имеющиеся риски. Подтверждена преемственность в семейном ожирении.

Определена также значимая роль наследственности в таких состояниях, как ХАГ и СД. По данным нашего исследования, ведущим фактором риска возникновения гипертензивных состояний при беременности является наличие подобного осложнения в предыдущую беременность, что абсолютно сочетается с литературными данными. К ведущим факторам риска развития ГСД следует отнести отягощенный семейный анамнез и наличие ГСД в предыдущую беременность. При этом сам ГСД в сочетании с ожирением является фактором риска возникновения ГАГ. К лабораторным маркерам ГСД можно отнести увеличение индекса резистентности в первом триместре и НЬА1с во втором и третьем триместрах. Так, при оценке индекса НОМА-ГО. риск развития ГСД статистически значимо увеличивается при значении в первом триместре 2,21 (АиС 0,675, р = 0,000). С целью раннего выявления пациенток группы риска по макросомии плода следует ориентироваться в первую очередь на уровень индекса НОМА-ГО в первом триместре (р = 0,0029).

Дальнейшие перспективы разработки темы связаны с продолжением изучения патогенетических механизмов изменения углеводного и липидного обменов у беременных с ожирением с целью разработки схемы прегравидарной подготовки и профилактики акушерских и перинатальных осложнений.

ВЫВОДЫ

1. У беременных с ожирением чаще встречается артериальная гипертензия в анамнезе, течение беременности осложняется гестационным сахарным диабетом, гипертензивными расстройствами, возрастает частота макросомии плода, оперативного родоразрешения путем кесарева сечения и увеличивается частота травматизации родовых путей.

2. Для беременных с ожирением характерно изменение углеводного обмена с большей частотой гипергликемических состояний, которые зависят от срока гестации при постепенном нарастании инсулинорезистентности. В липидном обмене у пациенток с ожирением следует отметить достоверно более высокие уровни холестерина и липопротеинов низкой плотности уже в первом триместре беременности.

3. Лабораторным предиктором гестационного сахарного диабета является увеличение индекса инсулинорезистентности в первом триместре и глики-рованного гемоглобина во втором и третьем триместрах. Индекс инсулинорезистентности в первом триместре прогнозирует риск рождения крупного плода (при уровне индекса инсулинорезистентности более 1,9 ожидается вес плода более 3715 г). Предиктором преэклампсии является повышенный уровень липопротеинов низкой плотности в первом триместре при наличии ожирения.

4. Диспансерное наблюдение беременных с ожирением ввиду высокого риска возникновения перинатальных и акушерских осложнений должно быть персонифицировано. Дополнительными необходимыми исследованиями следует считать определение индекса инсулинорезистентности в динамике, гликированного гемоглобина и липидного профиля.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

С целью прогнозирования индивидуального риска развития гестационного сахарного диабета, макросомии плода и гипертензивных расстройств у беременных в первом триместре рекомендуется исследование липидного профиля, индекса инсулинорезистентности, гликированного гемоглобина с последующим динамическим наблюдением каждые 6 недель во втором и третьем триместрах за теми же показателями.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АГ - артериальная гипертензия

АД - артериальное давление

ВОЗ - Всемирная организация здравоохранения

ВПР - врожденный порок развития

ГАГ - гестационная артериальная гипертензия

ГСД - гестационный сахарный диабет

ДАД - диастолическое артериальное давление

ДИ - доверительный интервал

ДФ - диабетическая фетопатия

ЗРП - задержка роста плода

ИМТ - индекс массы тела

КА - коэффициент атерогенности

ЛПВП - липопротеины высокой плотности

ЛПНП - липопротеины низкой плотности

ЛПОНП - липопротеины очень низкой плотности

ОР - относительный риск

ОХ - общий холестерин

ОШ - отношение шансов

ПГТТ - пероральный глюкозотолерантный тест ПЛ - плацентарный лактоген ПЭ - преэклампсия

САД - систолическое артериальное давление

СД - сахарный диабет

СЖК - свободные жирные кислоты

СЗРП - синдром задержки развития плода

ССС - сердечно-сосудистая система

ТГ - триглицериды

ФПН - фетоплацентарная недостаточность ХАГ - хроническая артериальная гипертензия ХС - холестерин

ЦНС - центральная нервная система ЭКО - экстракорпоральное оплодотворение НЬА1с - гликированный гемоглобин HOMA-IR - индекс инсулинорезистентности M (mean) - среднее Me (median) - медиана

ROC (receiver operating characteristic) - кривая ошибок

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Аганезова, Н.В. Ожирение и репродуктивное здоровье жен -щины / Н.В. Аганезова, С.С. Аганезов // Акушерство и гинекология. -2016. - № 6. - С. 18-25.

2. Актуальность непрерывного мониторирования гликемии у беременных с факторами риска гестационного сахарного диабета [Электронный ресурс] / Т.В. Филатова, Е.Ж. Каширина, А.Ю. Герус, С.М. Брызгалина, Г.Г. Лукашевич // МвК. - 2014. - Спецвып. 3. - URL: https://cyberleninka.ru/article/n/aktualnost-nepreryvnogo-monitorirovaniya-gli-kemii-u-beremennyh-s-faktorami-riska-gestatsionnogo-saharnogo-diabeta (дата обращения: 12.10.2018).

3. Алимова, И.Л. Антропометрические показатели новорожден -ных при избыточной гестационной прибавке массы тела / И.Л. Алимова, Л.А. Шалкина // Вопросы детской диетологии. - 2017. - Т. 15, № 1. -С. 45-46.

4. Алимова, И.Л. Физиологическое развитие новорожденного при чрезмерном увеличении веса беременной / И.Л. Алимова, Л.А. Шалкина,

B.Н. Покусаева // Вопросы детской диетологии. - 2017. - Т. 15, № 3. -

C. 12-15.

5. Арбатская, Н.Ю. Сахарный диабет 1-го типа и беременность / Н.Ю. Арбатская // Фарматека. - 2002. - № 5. - C. 30-36.

6. Артериальная гипертензия при беременности в клинике внутренних болезней / А.И. Абдрахманова, Н.Б. Амиров, Н.А. Цибулькин, Р.Ф. Гайфуллина // Вестник современной клинической медицины. - 2018. -Т. 11, № 3. - С. 51-59.

7. Артымук, Н.В. Лептин и репродуктивная система женщин с гипоталамическим синдромом / Н.В. Артымук // Акушерство и гинееко-логия. - 2003. - № 4. - С. 36-39.

8. Аршинова, О.В. Прогноз развития гестационных осложнений у женщин с алиментарно-конституционным типом ожирения / О.В. Ар -шинова, О.А. Кузнецова, Т.В. Смирнова // Вестник Российского уни-верситета дружбы народов. Серия: Медицина. - 2016. - № 2. - С. 116-122.

9. Асакеева, Р.С. Влияние ожирения у женщин на состояние их новорожденных / Р.С. Асакеева, Н.Д. Шоонаева, А.К. Джакыпова // Вест -ник КГМА им. И.К. Ахунбаева. - 2017. - № 1. - С. 150-152.

10. Асакеева, Р.С. Медико-социальный статус беременных женщин с ожирением / Р.С. Асакеева, Н.Д. Шоонаева, А.К. Джакыпова // Вестник КГМА им. И.К. Ахунбаева. - 2017. - № 1. - С. 147-149.

11. Ахметова, Е.С. Патофизиологические и генетические изменения в организме беременной при гестационном сахарном диабете / Е.С. Ахметова // Журнал акушерства и женских болезней. - 2017. - Т. 66, № 5. - С. 27-36.

12. Байрамова, М.А. Оптимизация тактики ведения беременных с ожирением: автореферат дис. ... канд. мед. наук: 14.01.01 / М.А. Байрамова. - М., 2012. - 24 с.

13. Баклаева, Т.Б. Клинико-функциональное состояние сердечнососудистой системы и профиль адипокинов у больных артериальной гипертензией с различными типами распределения жировой ткани: автореф. дис. ... канд. мед. наук: 14.01.04 / Т.Б. Баклаева. - Тюмень, 2015. - 22 с.

14. Бардымова, Т.П. Современный взгляд на проблему ожирения / Т.П. Бардымова // Бюллетень ВСНЦ СО РАМН. - 2011. - № 5 (81). -С. 203-206.

15. Башмакова, Н.В. Связь беременности с метаболизмом аминокислот у плода и ожирением у матери / Н.В. Башмакова, П.Б. Цывьян, Л.А. Пестряева // Акушерство и гинекология. - 2016. - № 6. - С. 46-53.

16. Белоцерковцева, Л.Д. Жировая ткань и ее роль в развитии метаболического синдрома у женщин / Л.Д. Белоцерковцева, Л.В. Кова -

ленко, Е.В. Корнеева // Вестник СурГУ. Медицина. - 2011. - № 7. -С. 11-27.

17. Бельмер, С.В. Частные вопросы пищевого программирования: фетальное программирование / С.В. Бельмер // Вопросы детской дието -логии. - 2016. - Т. 14, № 1. - С. 26-31.

18. Березина, М.В. Ожирение: механизмы развития / М.В. Березина, О.Г. Михалева, Т.П. Бардымова // Сибирский медицинский журнал. -2012. - № 7. - С. 15-18.

19. Беременность и роды у пациенток с метаболическим синдромом на фоне ожирения / П.Н. Веропотвелян, И.В. Гужевская, Н.П. Веро-потвелян, И.С. Цехмистренко, М.С. Пивнев // Здоровье женщины. - 2013. -№ 2 (78). - С. 90.

20. Беспалова, И.Д. Лептин как индуктор воспаления и окислитель -ного стресса при метаболическом синдроме / И.Д. Беспалова // Бюллетень сибирской медицины. - 2014. - Т. 13, № 1. - С. 20-26.

21. Бобров, А.Е. Особенности поведения больных с избыточной массой тела и ожирением / А.Е. Бобров, Н.В. Гегель, О.Ю. Гурова // Альманах клинической медицины. - 2014. - № 32. - С. 3-7.

22. Богданова, Р.Ф. Современные аспекты влияния гипертонической болезни беременных на состояние здоровья плода и новорожденного / Р.Ф. Богданова, Г.П. Ширяева // Медицинский вестник Башкортостана. -2015. - Т. 10, № 1. - С. 103-107.

23. Боровкова, Е.И. Тактика ведения беременных с ожирением и метаболическим синдромом: автореферат дис. ... д-ра мед. наук: 14.01.01 / Е.И. Боровкова. - М., 2013. - 48 с.

24. Бурумкулова, Ф.Ф. Гестационный сахарный диабет: вчера, сегодня, завтра / Ф.Ф. Бурумкулова, В.А. Петрухин // Терапевтический архив. - 2014. - № 10. - С. 109-115.

25. Бутрова, С.А. От эпидемии ожирения к эпидемии сахарного диабета / С.А. Бутрова // Международный эндокринологический журнал. -

2013. - Т. 50, № 2. - С. 19-24.

26. Буштырев, В.А. Ожирение и гестационный сахарный диабет -опасный тандем / В.А. Буштырев, Н.Б. Кузнецова, Е.А. Федорченко // Главный врач Юга России. - 2016. - Т. 51, № 4. - С. 13-17.

27. Влияние эндотелийопосредованных факторов на формирование акушерской патологии при метаболических нарушениях / В.Е. Радзинский, Н.В. Палиева, Т.Л. Боташева, Е.В. Железнякова // Современные проблемы науки и образования. - 2016. - № 5. - С. 30.

28. Выкидыш в ранние сроки беременности: диагностика и тактика ведения: Клинические рекомендации (протокол): письмо № 15-4/10/2-3482 от 07.06.2016 г. / Министерство здравоохранения Российской Федерации. -М., 2016. - 19 с.

29. Гамзаев, М. Влияние увеличения массы и индекса массы тела на неонатальные исходы / М. Гамзаев, Э. Мустафаева // Проблемы репро -дукции. - 2015. - № 4. - С. 134-137.

30. Гафарова, Е.А. Новый подход к своевременной диагностике сахарного диабета во время беременности / Е.А. Гафарова // Практическая медицина. - 2014. - № 3. - С. 41-44.

31. Гафарова, Е.А. Особенности прегравидарной подготовки женщин с нарушениями углеводного обмена и риском развития гестацион -ного диабета / Е.А. Гафарова, Р.С. Замалеева, Я.Э. Коган // Практическая медицина. - 2017. - № 7. - С. 43-46.

32. Гвоздев, А.А. Факторы развития и прогнозирования гестацион -ного сахарного диабета / А.А. Гвоздев, А.А. Королькова // Вестник РГМУ. -

2014. - № 2. - С. 8.

33. Геряк, С.Н. Метаболический синдром и беременность: проблемы и пути решения / С.Н. Геряк, Н.И. Швед // Здоровье женщины. -2014. - № 4 (90). - С. 35.

34. Клинические рекомендации. Российский национальный кон -сенсус «Гестационный сахарный диабет: диагностика, лечение, после -родовое наблюдение» [Электронный ресурс]. - URL: https://www.endo-crincentr.ru/sites/default/files/specialists/science/clinic-reco mendations/rek_gest_ dm_2013.pdf (дата обращения: 18.08.2019).

35. Гипертензивные расстройства во время беременности, в родах и послеродовом периоде. Преэклампсия. Эклампсия: Клинические рекомендации (протокол лечения): письмо № 15-4/10/2-3483 от 07.06.2016 г. / Министерство здравоохранения Российской Федерации. -М., 2016. - 72 с.

36. Гланц, С. Медико-биологическая статистика / С. Гланц. - М.: Практика, 1998. - 432 с.

37. Глезер, М.Г. Артериальная гипертония: особенности течения и лечения у женщин / М.Г. Глезер // Лечебное дело. - 2013. - № 1. -С. 33-40.

38. Горбатенко, Н.В. Влияние ожирения на развитие нарушения репродуктивной функции у женщин / Н.В. Горбатенко, В.Ф. Беженарь, М.Б. Фишман // Ожирение и метаболизм. - 2017. - Т. 14, № 1. - С. 3-8.

39. Гордюнина, С.В. Инсулинорезистентность при беременности (обзор литературы) / С.В. Гордюнина // Проблемы эндокринологии. - 2013. -№ 5. - С. 61-66.

40. Гребенников, И.Н. Липопротеины высокой плотности: не только обратный транспорт холестерина / И.Н. Гребенников, В.А. Куликов // Вестник Витебского государственно медицинского университета. - 2011. -Т. 10, № 2. - С. 12-19.

41. Григорьева, Н.А. Динамические изменения липидного спектра крови при физиологическом течении беременности у женщин активного репродуктивного возраста [Электронный ресурс] / Н.А. Григорьева, Е.И. Ермолаева, Т.Н. Глухова. - URL: https://cyberleninka.ru/article/n/

dinamicheskie-izmeneniya-lipidnogo-spektra-krovi-pri-fiziologicheskom-teche nii-gestatsii-u-pervorodyaschih-razlichnyh-vozrastnyh/viewer (дата обращения: 18.08.2018).

42. Григорян, О.Р. Ожирение и репродуктивная функция / О.Р. Григорян, Е.Н. Андрева // Акушерство и гинекология. - 2015. - № 9. - С. 1-6.

43. Дедов, И.И. Российский консенсус «Гестационный сахарный диабет: диагностика, лечение, послеродовое наблюдение» / И.И Дедов,

B.И. Краснопольский, Г.Т. Сухих // Сахарный диабет. - 2012. - № 4. -

C. 4-10.

44. Дерябина, Е.Г. Роль раннего скрининга гестационного сахар -ного диабета для оптимизации перинатальных исходов / Е.Г. Дерябина, Н.В. Башмакова, Д.М. Ларькин // Акушерство и гинекология. - 2013. -№ 9. - С. 13-17.

45. Джобава, Э.М. Фетальное программирование / Э.М. Джобава // Акушерство и гинекология. - 2018. - № 3. - С. 10-14.

46. Дорофейков, В.В. О диагностике и лабораторном контроле гестационного сахарного диабета в России. Взгляд авторов и дискуссионные вопросы / В.В. Дорофейков, Н.Е. Андросова // Журнал акушерства и женских болезней. - 2014. - № 4. - С. 98-103.

47. Дударева, Ю.А. Антенатальные аспекты формирования репро -дуктивного здоровья / Ю.А. Дударева, В.А. Гурьева // Российский вестник акушера-гинеколога. - 2017. - Т. 17, № 6. - С. 19-24.

48. Дындарь, Е.А. Прогнозирование перинатальных осложнений у женщин с ожирением и метаболическим синдромом / Е.А. Дындарь,

B.А. Бенюк, Т.Р. Никонюк // Здоровье женщины. - 2016. - № 4 (110). -

C. 163.

49. Евсюкова, И.И. Лептин и его роль в развитии плода и ново -рожденного / И.И. Евсюкова, Э.К. Айламазян // Молекулярная медицина. -2018. - Т. 16. - № 1. - С. 10-13.

50. Жабченко, И.А. Пути минимизации акушерских рисков у бере -менных с ожирением / И.А. Жабченко, Т.Н. Коваленко, О.Р. Сюдмак // Охрана материнства и детства. - 2016. - № 2 (28). - С. 69-75.

51. Здравоохранение в России 2017: статистический сборник. - М.: Росстат, 2017. - 170 с.

52. Иванова, О.О. Роль липидов в развитии осложнений беременности / О.О. Иванова, Н.Л. Стародубцева, Р.Г. Шмаков // Акушерство и гинекология. - 2018. - № 4. - С. 5-9.

53. Игнатко, И.В. Факторы риска осложнений перинатальной патологии у беременных с избыточной массой тела и ожирением / И.В. Игнатко, Г.С. Щепеткова, М.М. Мирющенко // Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии. - 2014. - Т. 13, № 3. - С. 13-18.

54. Ипатова, А.А. Репродуктивный возраст: 30-летний рубеж в предпочтениях и биографиях / А.А. Ипатова, А.О. Тындик // Мир России. -Т. 24, № 4. - С. 123-148.

55. К вопросу о патогенезе репродуктивных нарушений у женщин с ожирением / Э.Р. Ведзижева, И.В. Кузнецова, Ю.Б. Успенская, Е.П. Ги-тель, И.В. Васильева // Акушерство и гинекология. - 2017. - № 6. - С. 18-24.

56. Карасева, Е.В. Гестационный сахарный диабет и макросомия / Е.В. Карасева, Е.А. Гузий // Здоровье и образование в XXI веке. - 2018. -Т. 20. - № 3. - С. 57-60.

57. Кириенкова, Е.В. Метаболические и сердечно-сосудистые эффекты грелина / Е.В. Кириенкова, Л.С. Литвинова, В.И. Селедцов // Ожи -рение и метаболизм. - 2012. - № 1. - С. 3-8.

58. Клинические рекомендации. Акушерство и гинекология. -4-е изд., перераб. и доп. / под ред. В.Н. Серова, Г.Т. Сухих. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2014. - 1024 с.

59. Косыгина, А.В. Адипоцитокины в научной клинической прак -тике / А.В. Косыгина // Ожирение и метаболизм. - 2011. - № 1. - С. 32-39.

60. Крысанова, В.С. Социальная и экономическая значимость избыточной массы тела и ожирения в Российской Федерации. Основные подходы к лечению ожирения / В.С. Крысанова, М.В. Журавлева, С.Ю. Сереброва // РМЖ. - 2015. - Т. 23, № 26. - С. 1534-1537.

61. Ларькин, Д.М. Оптимизация акушерских и перинатальных исходов у пациенток с гестационным сахарным диабетом: дис. ... канд. мед. наук: 14.01.01 / Д.М. Ларькин. - Челябинск, 2016.

62. Лептин, интерлейкин-6, растворимые рецепторы 1 -го типа сосудисто-эндотелиального фактора роста и LОХ-1 при беременности, осложненной преэклампсией, угрозой преждевременных родов, ожирением / В.И. Щербаков, И.М. Поздняков, А.В. Ширинская [и др.] // Проблемы репродукции. - 2018. - Т. 24, № 3. - С. 88-95.

63. Линде, В.А. Источники и основные пути использования энергии в плаценте при физиологической беременности и сахарном диабете / В.А. Линде, Т.Н. Погорелова, В.О. Гунько // Журнал женских болезней. -Т. ЬХП, № 4. - С. 70-73.

64. Майоров, А.Ю. Инсулинорезистентность в патогенезе сахар -ного диабета 2-го типа / А.Ю. Майоров // Сахарный диабет. - 2011. -№ 1. - С. 35-43.

65. Макарова, Е.Л. Дисбаланс адипокинов в крови беременных при ожирении / Е.Л. Макарова, Н.А. Терехина, М.М. Падруль // Пермский медицинский журнал. - 2016. - Т. 33, № 5. - С. 38-42.

66. Макарова, Е.Л. Течение беременности у пациенток с ожирением в Пермском крае / Е.Л. Макарова, М.М. Падруль, А.А. Олина // Актуальные вопросы акушерства и гинекологии, неонатологии и неонатальной хирургии: сборник трудов научно-практической конференции, посвященной 100-летию медицинского образования в Пермском крае. - Пермь, 2015. - С. 37-44.

67. Мастицкий, С.Э. Методическое пособие по использованию про -граммы STATISTICA при обработке данных биологических исследований / С.Э. Мастицкий. - Минск: ИРС, 2009. - 48 с.

68. Метаболический синдром и сахарный диабет: как преодолеть риски нежелательных последствий? / Е.А. Девятова, О.В. Папышева, Г.А. Котайш, А.А. Оразмурадов // Акушерство и гинекология: новости, мнения, обучение. - 2017. - № 3 (17). - С. 78-85.

69. Механизмы внутриутробного программирования ожирения у детей / В.И. Щербаков, Т.И. Рябиченко, Г.А. Скосырева, А.Н. Трунов // Российский вестник перинатологии и педиатрии. - 2013. - Т. 58, № 5. -С. 8-14.

70. Мировая статистика здравоохранения 2009-2017 / ВОЗ. -2009-2017. - 170 с.

71. Неинвазивный маркер инсулинорезистентности у пациентов с ожирением / Н.Г. Веселовская, Г.А. Чумакова, А.В. Отт, О.В. Гриценко // Российский кардиологический журнал. - 2013. - № 6 (104). - С. 28-32.

72. Новикова, О.Н. Факторы риска и диагностика гестационного сахарного диабета (обзорная статья) / О.Н. Новикова, О.В. Веселкова // Фундаментальная и клиническая медицина. - 2017. - Т. 2, № 3. - С. 76-80.

73. Об утверждении порядка оказания медицинской помощи по профилю «акушерство и гинекология (за исключением использования вспомогательных репродуктивных технологий)»: Приказ Министерства здравоохранения Российской Федерации № 572н от 12.11.2012 г. [Электронный ресурс]. - URL: https://www.rosminzdrav.ru/documents/9154-prikaz-ministerstva-zdravoohraneniya-rossiyskoy-federatsii-ot-1-noyabrya-2012 -g-572n-ob-utverzhdenii-poryadka-okazaniya-meditsinskoy-pomoschi-po-profi lyu-akusherstvo-i-ginekologiya-za-isklyucheniem-ispolzovaniya-vspomogateln yh-reproduktivnyh-tehnologiy (дата обращения: 18.08.2019).

74. Об утверждении стандарта специализированной медицинской помощи при самопроизвольном прерывании беременности: Приказ

Министерства здравоохранения Российской Федерации № 590н от 07.11.2012 г. [Электронный ресурс]. - URL: https://www.rosminzdrav.ru/ documents/8907-prikaz-ministerstva-zdravo ohra neniya-rossiyskoy-federatsii-ot-7-noyabrya-2012-g-590n-ob-utverzhdenii-stan darta-spetsializirovannoy-me-ditsinskoy-pomoschi-pri-samoproizvolnom-prery vanii-beremennosti (дата обращения: 18.08.2019).

75. Одинокова, В.А. Прогнозирование, профилактика и тактика ведения беременности и родоразрешения при фетальной макросомии /

B.А. Одинокова, Р.Г. Шмаков, В.В. Чаговец // Акушерство и гинекология. -2018. - № 1. - С. 14-20.

76. Ожирение - глобальная угроза беременности / В.А. Буштырев, И.О. Буштырева, Н.В. Землянская, М.С. Приходько // Главный врач Юга России. - 2015. - № 3. - С. 49-51.

77. Ожирение и гестационный сахарный диабет / Т.П. Бардымова, М.В. Березина, О.Г. Михалева, М.В. Мистяков // Сибирский медицинский журнал. - 2015. - Т. 135, № 4. - С. 9-15.

78. Ожирение и избыточный вес: Информационный бюллетень ВОЗ [Электронный ресурс]. - 2006-2014, 2015. - URL: http://www.who. int (дата обращения: 25.02.2018).

79. Ожирение: современный взгляд на проблему / Е.Е. Ачкасов,

C.И. Рапопорт, С.Д. Руненко [и др.] // Клиническая медицина. - 2016. - Т. 94, № 5. - С. 333-338.

80. Олейник, О.А. Клинико-метаболические и молекулярно-гене-тические механизмы формирования кардиоваскулярных осложнений при ожирении / О.А. Олейник, Ю.Г. Самойлова, И.Н. Ворожцова // Сибирский медицинский журнал. - 2011. - Т. 26, № 4-2. - С. 16-21.

81. Опенко, Т.Г. Роль адипокинов в патогенезе метаболического синдрома / Т.Г. Опенко // Мир науки, культуры, образования. - 2010. -№ 6. - С. 227-232.

82. Особенности пищевого поведения детей и подростков, родившихся недоношенными [Электронный ресурс] / Ю.С. Рафикова, Т.В. Сап-рина, Е.В. Михалев, Е.В. Лошкова // Современные проблемы науки и образования. - 2015. - № 6. - ЦЕЬ: http://www.science-education.ru/ru/ar-ticle/view?id=23903 (дата обращения: 10.02.2018).

83. Особенности показателей углеводного обмена у беременных женщин с метаболическим синдромом / О.Н. Кононова, А.М. Пристром, А.В. Коротаев [и др.] // Проблемы здоровья и экологии. - 2015. - № 1 (43). - С. 38-45.

84. Особенности течения беременности при гестационном сахар -ном диабете и прогнозирование диабетической фетопатии / Е.С. Ахметова, Н.В. Ларева, В.А. Мудров, Е.Е. Гергесова // Журнал акушерства и женских болезней. - 2017. - Т. ЬХУ1, № 4. - С. 14-24.

85. Особенности течения беременности ранних сроков и профилактика гестационных и перинатальных осложнений у женщин с метаболическим синдромом / И.С. Липатов, Ю.В. Тезиков, А.Д. Протасов [и др.] // Ожирение и метаболизм. - 2017. - Т. 14, № 4. - С. 57-66.

86. Оценка взаимосвязи клинико-генетических факторов с осложнениями и исходами беременности у женщин с преэклампсией на фоне хронической артериальной гипертензии / В.Ф. Долгушина, В.С. Чулков, Н.К. Вереина, С.П. Синицын // Российский вестник акушера-гинеколога. -2014. - Т. 14, № 6. - С. 4-8.

87. Панова, Е.И. Ассоциированная с ожирением патология: час -тота, характер и некоторые механизмы формирования / Е.И. Панова, О.В. Мартышина, В.А. Данилов // Современные технологии в медицине. -2013. - Т. 5, № 2. - С. 108-115.

88. Параметры образа жизни и риск гестационного сахарного диабета: что можно изменить? / П.В. Попова, А.С. Ткачук, Я.А. Болотько, А.С. Герасимов // Сахарный диабет. - 2017. - 20 (1). - 85-92.

89. Парфенова, Н.С. Адипонектин: благоприятное воздействие на метаболические и сердечно-сосудистые нарушения / Н.С. Парфенова, Д.А. Танянский // Артериальная гипертензия. - 2013. - Т. 19, № 1. - С. 84-96.

90. Патогенетические аспекты преэклампсии / Д.А. Борис, Н.Е. Кан, В.Л. Тютюнник, П.А. Ховхаева // Акушерство и гинекология. - 2015. -№ 12. - С. 11-15.

91. Патологическая прибавка веса как фактор развития гестацион-ного сахарного диабета: систематический обзор и метаанализ / Р.В. Капус -тин, О.Н. Аржанова, О.Н. Беспалова [и др.] // Акушерство и гинекология. -2016. - № 5. - С. 12-19.

92. Петрухин, В.А. Гестационный сахарный диабет / В.А. Петру-хин, Ф.Ф. Бурумкулова // Архив акушерства и гинекологии им. В.Ф. Сне -гирева. - 2014. - № 1. - С. 48-51.

93. Петунина, Н.А. Роль гормонов жировой ткани в развитии ос -ложнений беременности у женщин с ожирением / Н.А. Петунина, И.А. Кузина // Ожирение и метаболизм. - 2013. - № 1. - С. 3-9.

94. Плацентарный лактоген, плацентарный фактор роста, резис -тентность к инсулину в ранние сроки беременности и риск развития гестационного диабета / П.В. Попова, А.С. Ткачук, А.В. Дронова, Я.А. Болотько, Е.Н. Гринева // Проблемы эндокринологии: тезисы докладов 4-й конференции Европейской ассоциации молодых эндокринологов. - 2016. - № 5. - С. 32

95. Плёхова, Е.И. Гестационный сахарный диабет [Электронный ресурс] / Е.И. Плёхова, Т.А. Слесарева // Научный диалог: вопросы медицины. - Воронеж, 2017. - С. 26-31. - URL: http://ljournal.ru/article/spc-15-10-2017-07.pdf (дата обращения: 12.08.2018).

96. Поиск новых маркеров преэклампсии / К.Т. Муминова, О.В. Вавина, Е.С. Полушкина, Т.Ю. Иванец [и др.] // Акушерство и гинекология. - 2016. - № 7. - С. 41-45.

97. Попова, П.В. Оценка соответствия гликемии натощак при первом обращении по беременности и результатов глюкозотолерантного теста при диагностике гестационного сахарного диабета / П.В. Попова, А.В. Дронова, Э.Р. Садыкова // Проблемы эндокринологии. - 2014. -№ 5. - С. 9-14. 001: 10.14341/ргоЬ120146059-14

98. Прохоренко, Т.С. Перспективные маркеры риска развития и прогноза течения гестационного сахарного диабета / Т.С. Прохоренко, Т.В. Саприна, С.В. Будеева // Терапевтический архив. - 2016. - Т. 88, № 4. - С. 112-116.

99. Разина, А.О. Проблема ожирения: современные тенденции в России и в мире / А.О. Разина, С.Д. Руненко, Е.Е. Ачкасов // Вестник Рос -сийской академии медицинских наук. - 2016. - Т. 71, № 2. - С. 154-159.

100. Родионова, Т.И. Ожирение - глобальная проблема современного общества / Т.И. Родионова, А.И. Тепаева // Медицинские науки. -2012. - № 12. - С. 132-136.

101. Роль ожирения и избытка массы тела как фактора развития гестационного сахарного диабета: систематический обзор / Р.В. Капустин, О.Н. Аржанова, О.Н. Беспалова [и др.] // Журнал акушерства и женских болезней. - 2015. - Т. 64, № 5. - С. 87-95.

102. Саберуллина, С.В. Прогнозирование крупного плода в первом триместре беременности / С.В. Саберуллина, Т.С. Быстрицкая // Бюллетень физиологии и патологии дыхания. - 2013. - № 49. - С. 100-104.

103. Самородская, И.В. Актуальные вопросы классификации ожи -рения / И.В. Самородская, Е.В. Болотов, С.А. Бойцов // Российский кардиологический журнал. - 2015. - № 14 (4). - С. 103-110.

104. Селятицкая, В.Г. Адипокины и риск развития метаболических нарушений при разных типах ожирения у женщин / В.Г. Селятицкая, Б.Б. Пинхасов, А.Р. Карапетян // Терапевтический архив. - 2015. - № 10. -С. 80-84.

105. Состояние системы гемостаза у беременных с гестационным сахарным диабетом / Р.В. Капустин, О.Н. Аржанова, Т.Н. Шляхтенко, Т.И. Опарина // Журнал акушерства и женских болезней. - 2013. - Т. LXII, № 2. - С. 101-109.

106. Состояние энтеропанкреатической гормональной системы при гестационном сахарном диабете / Т.В. Саприна, Е.С. Тимохина, О.К. Гончаревич, С.В. Будеева, Т.С. Прохоренко, Л.А. Таширева // Сахар -ный диабет. - 2016. - № 19 (2). - С. 150-157.

107. Стародубова, А.В. Каждый третий россиянин страдает ожирением [Электронный ресурс] / А.В. Стародубова // m24.ru: ежедн. интернет -изд. - 01.11.2016. - URL: http://www.ion.ru/index.php/compo nent/con-tent/article/19-news/277-2016-11-11-14-26-45 (дата обращения: 10.02.2018).

108. Суплотова, Л.А. Распространенность ожирения, патологической прибавки веса и метаболического синдрома у женщин Крайнего Севера в период гестации / Л.А. Суплотова, С.А. Сметанина, Н.А. Нова -ковская // Ожирение и метаболизм. - 2011. - № 4. - С. 31-36.

109. Тимошина, И.В. Особенности течения родов и послеродового периода у женщин с избыточной массой тела и ожирением: дис. ... канд. мед. наук: 14.01.01 / И.В. Тимошина. - М., 2016.

110. Ткаченко, Е.В. Роль гормонов в поддержании постоянства массы тела и патогенезе ожирения / Е.В. Ткаченко, Г.Г. Варварина // Гастроэнтерология. - 2013. - № 3 (81). - С. 63-67.

111. Уровень гормонов метаболического баланса в крови бере -менных при макросомии плода / Р.С. Геворкян, А.Н. Рымашевский, А.Е. Волков, М.Л. Бабаева // Современные проблемы науки и образования. - 2017. - № 1. - С. 17.

112. Хасанова, А.Р. Функция эндотелиального гемостаза при хронических заболеваниях внутренних органов / А.Р. Хасанова, Т.Р. Ки -реев, З.М. Исламгалеева // Практическая медицина. - 2013. - № 3 (71). -С. 67-69.

113. Цаллагова, Е.В. Нарушение пищевого поведения и гиперлеп-тинемия как факторы развития патологии репродуктивной системы женщины / Е.В. Цаллагова, В.Н. Прилепская // Проблемы репродукции. -2010. - № 3. - С. 40-42.

114. Чабанова, Н.Б. Клиническое и прогностическое значение метаболических нарушений в формировании осложнений беременности: дис. ... д-ра мед. наук: 14.01.04, 14.01.01 / Н.Б. Чабанова. - Челябинск, 2018. - С. 312.

115. Чухарева, Н.А. Особенности течения беременности у женщин с ожирением / Н.А. Чухарева, Н.К. Рунихина, Е.Н. Дудинская // Акушерство и гинекология. - 2014. - № 2. - С. 9-13.

116. A pilot randomized controlled trial of a technology-based approach for preventing excess weight gain during pregnancy among women with overweight / A.M. Chao, S.K. Srinivas, S.K. Studt [et al.] // Frontiers in Nutrition. - 2017. - Vol. 4. - P. 57.

117. ACOG Practice Bulletin No. 125: Chronic hypertension in pregnancy [Электронный ресурс] / American College of Obstetricians and Gynecologists. - URL: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22270315 (дата обращения: 10.02.2018).

118. Adiposity and chronic. Inflammation in young women predict inflammation during normal pregnancy in the Philippines / T.W. McDade, J.B. Borja, F. Largado [et al.] // J. Nutr. - 2016. - Vol. 146, № 2. - P. 353-357.

119. American Diabetes Association. Standards of medical care in diabetes [Электронный ресурс]. - URL: https://clinical.diabetesjournals.org/con-tent/37/1/11 (дата обращения: 10.02.2018)

120. Ansari, F. Different risk factors associated with gestational diabetes / F. Ansari // International Journal of Multidisciplinary Research and Development Online. - 2015. - 2. - P. 121-124.

121. Antenatal management of gestational diabetes mellitus can improve neonatal outcomes / C.P. Au, C.H. Raynes-Greenow, R.M. Turner, A.E. Carberry, H.E. Jeffery // Midwifery. - 2016. - № 34. - S. 66-71.

122. Archer, E. The childhood obesity epidemic as a result of non-genetic evolution: the maternal resources hypothesis / E. Archer // Mayo Clin Proc. - 2015. - Vol. 90 (1). - P. 77-92.

123. Association of metabolic syndrome with inflammatory mediators in women with previous gestational diabetes mellitus / E. Banoo, F. Sharifi, Z. Badamchizadeh [et al.] // J. Diabetes Metab. Disord. - 2013. - Vol. 12. - P. 8.

124. Association ofcomorbid and metabolic factors with optimal control of type 2 diabetes mellitus / S. Roy, A. Sherman, M. Monari-Sparks [et al.] // North American Journal of Medical Sciences. - 2016. - № 8. - S. 31-39.

125. Associations of pre-pregnancy body mass index and gestational weight gain with pregnancy outcome and postpartum weight retention: a prospective observational cohort study / M. Haugen, A.L. Brants^ter, A.Winkvist [et al.] // BMC Pregnancy Childbirth. - 2014. - Vol. 14. - P. 201.

126. Associations of the pre-pregnancy body mass index and gestational weight gain with pregnancy outcomes in Taiwanese women / I.H. Tsai, C.P. Chen, F.J. Sun [et al.] // Asia Pac. J. Clin. Nutr. - 2012. -Vol. 21, № 1. - P. 82-87.

127. Blood pressure patterns and body mass index status in pregnancy: An assessment among women reporting for antenatal care at the Korle-Bu Teaching hospital, Ghana / M. Amoakoh-Coleman, D. Ogum-Alangea, E. Modey-Amoah [et al.] // PLoS One. - 2017. - Vol. 12 (12). - P. e0188671

128. Bohrer, J. Other adverse pregnancy outcomes and future chronic disease. / J. Bohrer, D.B. Ehrenthal // Semin Perinatol. - 2015. - Vol. 39, № 4. -P. 259-263.

129. Boriboonhirunsarn, D. Emergency cesarean section rate between women with gestational diabetes and normal pregnant women / D. Bori-

boonhirunsarn, R. Waiyanikorn // Taiwanese Journal of Obstetrics & Gynecology. - 2016. - № 55. - S. 64-67.

130. Brink, H.S. The potential role of biomarkers in predicting gestational diabetes / H.S. Brink, A.J. van der Lely, J. van der Linden // Endocrine Connections. - 2016. - Vol. 5, № 5. - P. 26-34.

131. Caughey, A.B. Gestational weight gain and outcomes for mothers and infants / A.B. Caughey // JAMA. - 2017. - Vol. 317, № 21. - P. 2175-2176.

132. Chen, Wang. Diagnosis, prevention and management of gestational diabetes mellitus [Электронный ресурс] / Chen Wang, Hui-xia Yang // Chronic Diseases and Translational Medicine. - 2016. -http://dx.doi.org/10.1016/j.cdtm.2016.11.004.www.keaipublishing.com/en/journ als/cdtm/www.cdatm.org (дата обращения: 10.02.2018).

133. Classification and diagnosis of diabetes mellitus and other catergories of glucose intolerance / National Diabetes Data Group // Diabetes Care. - 1979. - № 28. - Р. 1039.

134. Comparison of serum levels of vitamin D and inflammatory markers between women with gestational diabetes mellitus and healthy pregnant control / F. Haidari, Mohammad-Taha Jalali, Nahid Shahbazian, M.A. Haghighizade, Elham Azadega // Journal of Family and Reproductive Health. - 2016. - № 10 (1). - S. 1-8.

135. Coustan, D.R. Diagnosis of gestational diabetes [Электронный ресурс] / D.R. Coustan // Scandinavian Journal of Clinical & Laboratory Investigation. - 2014. - 74. - P. 27-33. - URL: http://www.tandfonline.com /loi/iclb20 (дата обращения: 18.03.2018).

136. Diabetes in pregnancy: management from preconception to the postnatal period [Электронный ресурс] / NICE guidelin Published. - URL: nice.org.uk/guidance/ng3 (дата обращения: 18.07.2018).

137. Diagnostic criteria and classification of hyperglycaemia first detected in pregnancy [Электронный ресурс]. - URL: https://www.

who.int/diabetes/publications/Hyperglycaemia_In_Pregnancy/en/ (дата обращения: 10.02.2018).

138. Diagnostic criteria and classification of hyperglycaemia First detected in pregnancy [Электронный ресурс] / World Health Organization, 2013. - URL: https://apps.who.int/iris/bitstream/handle/10665/85975/WHO_ NMH_MND_13.2_eng.pdf;jsessionid=2188BD43570B7F82F4AB17B03A6764 39?sequence=1 (дата обращения: 12.08.2018).

139. Dolin, C.D. Pregnancy in women with obesity / C.D. Dolin, M.A. Kominiarek // Obstet. Gynecol. Clin. North Am. - 2018. - Vol. 45, № 2. -P. 217-232.

140. Early cardiovascular events in women with a history of gestational diabetes mellitus / K. Goueslard, J. Cottenet, A.S. Mariet, A.M. Giroud [et al.] // Cardiovasc Diabetol. - 2016. - № 15. - P. 15. DOI: 10.1186/s12933-016-0338-0

141. Elevated glycated hemoglobin predicts macrosomia among Asian Indian pregnant women (WINGS-9) [Электронный ресурс] / B. Bhavadharini, M.M. Mahalakshmi, M. Deepa M.R. Harish [et al.] // Indian Journal of Endocrinology and Metabolism. - 2016. - URL: http://www.ijem.in (дата обращения: 10.02.2018).

142. Elshenawy, S. Maternal obesity and prenatal programming / S. Elshenawy, R. Simmons // Mol. Cell. Endocrinol. - 2016. - Vol. 435. - P. 2-6.

143. Factors in gestational diabetes mellitus predicting the needs for insulin therapy / Ya Zhang, Jiashen Shao, Feifei Li, Xianming Xu // Hindawi Publishing Corporation International Journal of Endocrinology. - 2016. - Article ID 4858976. - № 5. DOI: http://dx.doi.org/10.1155/2016/4858976.

144. Firstrimester hemoglobin A1 and the risk for major malformation and spontaneous abortion in diabetic pregnancy / M.F. Greene, J.W. Hare, J.P. Cloherty, B.R. Benacerraf, J.S. Soeldner // Teratology. - 1989. - № 39. -P. 225-231.

145. First-trimester screening for gestational diabetes mellitus based on maternal characteristics and history / A. Syngelaki, A. Pastides, R. Kotecha, A. Wright, R. Akolekar, K. Nicolaides // Fetal Diagn Ther. - 2015. - № 38. -S. 14-21. DOI: 10.1159/000369970.

146. Gaillard, R. Maternal obesity during pregnancy and cardiovascular development and disease in the offspring / R. Gaillard // European Journal of Epidemiology. - 2015. - Vol. 30. - P. 1141-1152.

147. Global estimates of the prevalence of hyperglycaemia in pregnancy / L. Guariguata, U. Linnenkamp, J. Beagley, R. Whiting, N.H. Cho // Diabetes research and clinical practice. - 2014. - № 103. - S. 176-185.

148. Gmagma, P. First trimester glycated haemoglobin and placental peptides as markers of gestational diabetes: a thesis submitted in partial fulfillment of the requirements for the award of Philosophy in Chemical Pathology [Электронный ресурс] / P. Gmagma // Kumasi. - 2016. - URL: http://ir.knust.edu.gh/xmlui/handle/123456789/10167 (дата обращения: 18.03.2018)

149. Halder, S. Maternal mortality and morbidity / S. Halder, S. Yenti. - Oxford: Oxford University Press, 2016. DOI: http://dx.doi.org/10.1093/ med/9780198713333.003.0031

150. HbA1c as a predictor of diabetes after gestationaldiabetes mellitus [Электронный ресурс] / R. Claessona, C. Ignella, N. Shaata, K. Berntorpa // Primary Care Diabetes. - URL: http://dx.doi.org/10.1016Zj.pcd.2016.09.002 (дата обращения: 10.02.2018).

151. Herrera, E. Lipid metabolism during pregnancy and its implications for fetal growth / E. Herrera, H. OrtegaSenovilla // Curr. Pharm Biotechnol. - 2014. - Vol. 15, № 1. - P. 24-31.

152. Hyperglycaemia and risk of adverse perinatal outcomes: systematic review and meta-analysis / D. Farrar, M. Simmonds, M. Bryant [et al.] // BMJ. -2016. - Vol. 354. - P. i4694.

153. Increased plasma leptin in gestational diabetes / A. Kautzky-Willer, G. Pacini, A. Tura, C. Bieglmayer, B. Schneider, B. Ludvik, R. Prager, W. Waldhusl // Diabetologia. - 2001. - 44. - P. 164-172.

154. Inflammatory and other biomarkers: role in pathophysiology and prediction of gestational diabetes mellitus / S.K. Abell, B. De Courten, J.A. Boyle, H.J. Teede // International Journal of Molecular Sciences. - 2015. -Vol. 16 (6). - P. 13442-13473.

155. Insulin resistance in pregnancy is correlated with decreased insulin receptor gene expression in omental adipose: insulin sensitivity and adipose tissue gene expression in normal pregnancy / A.M. Mahesan, D. Ogunyemi, E. Kim, A.B. Paul // Journal of Diabetes Mellitus. - 2016. -№ 6. - S. 100-111. DOI: http://dx.doi.org/10.4236/jdm.2016.61011

156. Issues with the diagnosis and classification of hyperglycemia in early pregnancy / D. McIntyre, D.A. Sacks., L.A. Barbour, D.S. Feig, P.M. Catalano // Diabetes Care. - 2016. - 39. - P. 53-54. DOI: 10.2337/dc15-1887.

157. Johnsson, I.W. A high birth weight is associated with increased risk of type 2 diabetes and obesity / I.W. Johnsson, B. Haglund, F. Ahlsson // Gustafsson J. Pediatr Obes. - 2015. - Vol. 10. - 2. - P. 77-83.

158. Kc, K. Gestational diabetes mellitus and macrosomia: a literature review / K. Kc, S. Shakya, H. Zhang // Ann Nutr. Metab. - 2015. - Vol. 66, № 2. - P. 14-20.

159. Kima, S.Y. Gestational diabetes and childhood obesity: what is the link? / S.Y. Kima, A.J. Sharma, W.M. Callaghana // Curr Opin Obstet Gynecol. - 2012. - № 24 (6). - P. 376-381. DOI: 10.1097/ GCO.0b013e328359f0f4.

160. Liu, H. Fasting and 2-hour plasmaglucose, and HbA1c in pregnancy and the postpartum risk ofdiabetes among Chinese women with gestational diabetes / H. Liu, S. Zhang, L. Wang // Diabetes Res. Clin. Pract. -2016. - № 112. - S. 30-36.

161. Maternal and fetal outcomes in pregnancies complicated by overweight and obesity / J.M. Vernini, J.B. Moreli, C.G. Magal haes [et al.] // Reprod. Health. - 2016. - Vol. 13, № 1. - P. 100.

162. Maternal and perinatal outcomes of extreme obesity in pregnancy / J.M. Crane, P. Murphy, L. Burrage, D. Hutchens // J. Obstet. Gynaecol. Can. - 2013. - Vol. 35, № 7. - P. 606-611.

163. Maternal hyperlipidemia and the risk of preeclampsia: a meta -analysis / C.N. Spracklen, C.J. Smith, A.F. Saftlas [et al.] // American Journal of Epidemiology. - 2014. - Vol. 180, № 4. - P. 346-358.

164. Maternal obesity in Europe: where do we stand and how to move forward? A scientific paper commissioned by the European Board and College of Obstetrics and Gynaecology (EBCOG) [Электронный ресурс] / R. Devlieger, K. Benhalima, P. Damme, A. Van Assche [et al.] // European Journal of Obstetrics & Gynecology and Reproductive Biology. - 2016. - URL: http://dx.doi.org/10.1016Zj.ejogrb.2016.04.005.

165. Maternal obesity is associated with the formation of small dense LDL and hypoadiponectinemia in the third trimester / B.J. Meyer, F.M. Stewart, E.A. Brown [et al.] // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 2013. - Vol. 98, № 2. -P. 643-652.

166. Metabolic markers during pregnancy and their association with maternal and newborn weight status / O. Perichart-Perera, C. Muñoz-Manrique, A. Reyes-López [et al.] // PLoS ONE. - 2017. - Vol. 12, № 7. - P. e0180874.

167. Metabolic syndrome and the risk for recurrent preeclampsia: a retrospective cohort study / E. Stekkinger, R. Scholten, M.J. van der Vlugt [et al.] // BJOG. - 2013. - Vol. 120, № 8. - P. 979-986.

168. Model forindividual prediction of diabetes up to 5 years aftergestational diabetes mellitus / C. Ignell, M. Ekelund, E. Anderberg, K. Berntorp // SpringerPlus. - 2016. - № 5. - S. 318.

169. Nelson, S.M. Maternal metabolism and obesity: modifiable determinants of pregnancy outcome / S.M. Nelson, P. Matthews, L. Poston // Human Reproduction Update. - 2009. - Vol. 16, № 3. - Р. 255-275.

170. O'Reilly, J.R. The risk of maternal obesity to the long -term health of the offspring / J.R. O'Reilly, R.M. Reynolds // Clin. Endocrinol. - 2013. -Vol. 78, № 1. - P. 9-16.

171. O'Sullivan, J.B. Criteria for oral glucose tolerance test in pregnancy / J.B. O'Sullivan, C.M. Mahan // Diabetes. - 1964. - № 13. - S. 278.

172. Obesity in pregnancy: a retrospective prevalence -based study on health services utilisation and costs on the NHS / K.L. Morgan, M.A. Rahman, S. Macey [et al.] // BMJ Open. - 2014. - Vol. 4, № 2. - P. e003983.

173. Obstetric and metabolic implications of excessive gestational weight gain in pregnancy / J.M. Walsh, C.A. McGowan, R.M. Mahony [et al.] // Obesity (Silver Spring). - 2014. - Vol. 22, № 7. - P. 1594-1560.