Клинико-генетическое прогнозирование риска развития ишемической болезни сердца тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.05, доктор медицинских наук Клейменова, Елена Борисовна

• Клейменова, Елена Борисовна
• доктор медицинских наук
• 2009

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Клинико-генетическое прогнозирование риска развития ишемической болезни сердца»

Актуальность темы

В настоящее время мы находимся в начальной стадии понимания генетической сущности комплексных заболеваний. Сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ) являются основной причиной инвалидности и смертности в экономически развитых странах, при этом на долю ИБС и инфаркта миокарда приходится примерно две трети случаев смерти от сердечнососудистых заболеваний. По прогнозам в 2020 году это будет самая частая причина смертности во всех странах мира [1]. Ежегодно в России от ССЗ умирает более 1 млн. человек (700 человек на 100 тыс. населения).

Раннее выявление и профилактика ИБС необходимы, так как первой манифестацией заболевания может оказаться внезапная смерть или инфаркт миокарда [2]. Инфаркт миокарда — это комплексное многофакторное полигенное заболевание, которое является результатом взаимодействия наследственной предрасположенности и факторов внешней среды. Одним из подходов к профилактике ИБС является выявление генов предрасположенности к заболеванию. Генетические ассоциативные исследования и анализ генов кандидатов выявили ряд полиморфизмов, предрасполагающих к развитию ИБС [3,4,5,6,7]. Результаты этих исследований противоречивы, и отсутствует консенсус по их применению. Кроме того, существуют расовые и этнические различия полиморфизма генов, что объясняет актуальность исследования в российской популяции. Оценка результатов генетического исследования должна проводиться с учетом факторов риска, лабораторных биомаркеров, суррогатных маркеров заболевания, что позволяет улучшить прогностическую ценность обследования [8,9,10,11,12]. Детальное изучение фенотипа и сопоставление результатов с генотипом необходимо для понимания патогенеза сосудистых катастроф. [9,10]. Стратификация риска является ключевым компонентом всех клинических руководств и рекомендаций по профилактике сердечнососудистых заболеваний [2]. Гиперлипидемия (холестерин > 6,5 ммоль/л) и наличие 2 факторов риска имеют чувствительность 59% и специфичность 63% для прогнозирования риска [13]. Методы, использованные в Фрамингемском (Ргагтг^Ьат) исследовании, высоко чувствительны, но имеют низкую специфичность [10]. Они хорошо выявляют пациентов с высоким риском, но часто неправильно интерпретируют пациентов со средним и низким риском. Таким образом, современные алгоритмы недооценивают риск возникновения сердечно-сосудистых осложнений. Этим объясняется актуальность развития новых технологий адекватной оценки риска и его динамики для определения интенсивности вмешательств.

Цель работы: разработать технологию скрининга и прогнозирования коронарных событий на основе клинико-генетических данных. Задачи исследования:

1. Разработать комплекс клинико-лабораторных и инструментальных обследований для оценки риска развития ИБС с использованием новых технологий.

2. Оценить клиническую значимость изучаемых генетических маркеров.

3. Изучить корреляцию между генотипом и фенотипом (традиционные факторы риска, лабораторные, структурные, генетические маркеры) у пациентов с ИБС.

4. Сопоставить диагностическую значимость различных биомаркеров для скрининга ИБС.

5. Сопоставить изученные генетические маркеры с результатами коронарографии.

6. Разработать модель прогноза сердечно-сосудистых событий для первичной профилактики ИБС.

7. Оценить возможности практического применения разработанной модели для принятия решений о проведении первичной профилактики ИБС.

Научная новизна

1 Установлена ассоциация 4 генетических маркеров (е4 аллель гена АроЕ, ЛЮ генотип гена РА1-1, С аллель гена вРШа Т196С и А аллель гена 11СР2 в866А) с риском развития ИБС в российской популяции.

2 Показано влияние традиционных факторов риска на ассоциацию генетических маркеров с ИБС.

3 Впервые выполнена комплексная оценка и сопоставление результатов генетического исследования у пациентов с ИБС с результатами других методов диагностики (клинических, лабораторных, инструментальных) в российской популяции.

4 Установлена взаимосвязь изученных генетических маркеров с ангиографическими признаками ИБС.

5 На основе анализа результатов проведенного всестороннего обследования выявлен оптимальный комплекс диагностических маркеров для прогнозирования коронарных событий.

6 Впервые проведен сравнительный анализ генетических маркеров у пациентов с сердечно-сосудистыми событиями (инфаркт миокарда, инсульт).

7 Установлено, что максимальная эффективность прогностических моделей риска коронарных событий может быть достигнута за счет использования ансамбля предикторных признаков, включающих традиционные факторы риска, сывороточные воспалительные маркеры, структурные маркеры атеросклероза и генетические маркеры.

8 Синтезирован алгоритм прогноза коронарных событий, который позволяет оценивать риск развития ИБС с точностью до 92%.

Практическая значимость Разработана новая технология оценки риска коронарных событий и его динамики с применением генетических и компьютерных технологий. Прогнозирование сердечно-сосудистых событий и стратификация риска является ключевым компонентом всех клинических руководств и рекомендаций по профилактике сердечно-сосудистых заболеваний.Создан необходимый потенциал, обеспечивающий развитие новых профилактических стратегий и создания эффективной системы первичной профилактики сердечно-сосудистых заболеваний. Учитывая широкое распространение сердечно-сосудистых заболеваний, создание новых стратегий профилактики будет иметь значительный социальный и экономический эффект. Разработанная технология ляжет в основу последующих работ по прогнозированию социально-значимых заболеваний.

Реализация результатов исследования Выводы и практические рекомендации диссертационной работы, направленные на улучшение первичной профилактики ИБС, внедрены в практическую деятельность поликлиники и стационара Медицинского центра Банка России, ФГУ «Клиническая больница №1» УД Президента РФ. Разработанные методы исследования и прогнозирования внедрены в работу диспансерной службы и поликлиники Медицинского центра Банка России. Подготовлены и опубликованы 1 учебно-методическое пособие «Назначение генетических исследований (показания к исследованию, функциональное и клиническое значение полиморфизмов генов)» и учебно-методические рекомендации для врачей «Профилактическая медицина: Современные технологии», «Формирование групп риска сердечно-сосудистых заболеваний. Концепция, задачи, порядок, объем, регистрация результатов и преемственность».

Основные положения диссертации, выносимые на защиту

В результате проведенного исследования выявлена комбинация аллелей риска ИБС в Российской популяции г. Москвы (е4 аллель гена АроЕ, 40АЮ генотип гена РА1-1, С аллель гена СРШа Т196С и А аллель гена 11СР2 в866А) потенциально пригодная для выявления генетической предрасположенности к сердечно-сосудистым заболеваниям.

Традиционные факторы риска (гипертензия, сахарный диабет 2 типа, дислипидемия, курение) влияют на ассоциацию генетических маркеров с риском развития ИБС, что необходимо учитывать при стратификации риска.

Комбинированная оценка генотипа и промежуточных фенотипических проявлений ИБС (дополнительные лабораторные маркеры, структурные маркеры атеросклероза) позволяет значительно повысить прогностическую значимость оценки коронарного риска. Разработанный комплекс лабораторно-инструментальных обследований может быть рекомендован для уточнения риска развития ИБС в группе среднего риска (бессимптомные пациенты без клинических проявлений, у которых фатальный риск, т. е. возможность умереть от ССЗ в ближайшие 10 лет, колеблется в пределах 14% в соответствии со шкалой SCORE).

Количественная оценка генетического риска с учетом промежуточных фенотипических проявлений заболевания является необходимым условием практического использования генетического тестирования.

Система «Распознавание» позволяет объединить результаты комплексного обследования в единую прогностическую модель риска ИБС, что может быть использовано для стратификации риска и поддержки принятия оптимальных решений по профилактике.

Создан необходимый потенциал, обеспечивающий развитие новых профилактических стратегий, который может быть использован для создания эффективной системы первичной профилактики сердечно-сосудистых заболеваний.

Апробация диссертации Материалы диссертации доложены и обсуждены на научно-практической конференции МЦ БР (27 февраля 2009), на Российском национальном конгрессе кардиологов «Кардиология: реалии и перспективы» в рамках постерной сессии (6 октября 2009 г.).

Диссертационная работа апробирована на Ученом Совете Центрального научно-исследовательского института гастроэнтерологии 5 мая 2009 г.

Публикации

По теме диссертации опубликовано 20 научных работ, из них — 9 в центральных рецензируемых изданиях, 1 учебно-методическое пособие 2 учебно-методических рекомендаций для врачей.

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 191 страницах машинописного текста и состоит из введения, 7 глав (обзора литературы, описания материала и методов исследования, собственных наблюдений и их обсуждения), заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы из 175 источников (отечественных и иностранных авторов). Работа иллюстрирована 31 рисунком и 28 таблицами.

Заключение диссертации по теме «Внутренние болезни», Клейменова, Елена Борисовна

167 ВЫВОДЫ

1. Генотипами риска развития ИБС являются ассоциированный с атерогенной дислипидемией s4 аллель гена АроЕ, генотип 4G/4G гена PAI-1 и С аллель гена GPIIIa Т196С, увеличивающие риск тромбообразования, и А аллель гена UCP2 G866A, ассоциированный с инсулинорезистентностью и окислительным стрессом. Отношение шансов развития ИБС для этих генотипов колеблется от 1,54 до 1,73 и составляет в среднем 1,67 с поправкой на традиционные факторы риска.

2. Отношение шансов развития ИБС возрастает при наслоении на генотип риска приобретенных (корригируемых) факторов риска. Наблюдается эффект синергии факторов риска. Наличие артериальной гипертензии приводит к возрастанию риска развития ИБС у носителей А аллеля гена JJCP2 G866A: отношение шансов 2,38 (1,53 в группе сравнения, р<0,05). Табакокурение носителями е4 аллеля гена АроЕ повышает риск развития ИБС, при этом отношение шансов составляет 1,45 (у некурящих 1,17, р<0,05), а у носителей 4G/4G генотипа гена PAI-1-1,88 (у некурящих 1,59, р<0,05).

3. Анализ традиционных алгоритмов оценки коронарного риска (построение дерева регрессии и рекурсивное разбиение) выявил, что оптимальная точка разделения пациентов ИБС и контрольной группы для шкалы SCORE составляет 3%, для алгоритма Framingham - 8%, для алгоритма PROCAM - 13%, что свидетельствует о недооценке тяжести риска преимущественно в группе среднего риска развития коронарных событий.

4. Повышение прогностической значимости моделей риска развития коронарных событий достигается с помощью предложенного нами комбинированного подхода, включающего комплексный учет традиционных (корригируемых и не корригируемых) факторов риска, сывороточных маркеров (hs CRP, ЛП (а), фибриноген и D-димер) и генетических маркеров. Площадь под характеристической кривой (AUC ROC) для шкалы SCORE составляет 72%, для модели, включающей традиционные факторы риска вместе с изученными лабораторными и генетическими маркерами - 88%.

5. Изученная комбинация структурных маркеров атеросклероза (толщина интима-медиа брахиоцефальных артерий, степень гипертрофии левого желудочка, суммарный кальциевый индекс при МСКТ) имеет хорошие аналитические характеристики для прогнозирования коронарного риска (AUC ROC составляет 85 %) и может быть использована для оценки промежуточных исходов и эффективности новых профилактических стратегий у пациентов в группе риска.

6. Выраженность поражения коронарных артерий определяется генотипом индивидуума: количество и протяженность стенозов левой коронарной артерии коррелирует с полиморфизмом гена PON 1, принимающем участие в липидном обмене, проксимальная локализация стенозов ассоциирована с полиморфными вариантами генов, участвующих в тромбообразовании (А аллель гена F5, С аллель гена GPIIIa), выраженность кальциноза коронарных артерий коррелирует с G аллелем гена Аро СЗ 3238 C>G , ассоциированного с гипертриглицеридемией, дистальная локализация атеросклероти-ческих бляшек и эктазия коронарных артерий коррелирует с А аллелем гена TNF а 308 G>A, принимающим участие в воспалении сосудистой стенки. Выявлена также статистически значимая ассоциация семейного анамнеза ИБС с протяженностью стеноза (>10 мм) и диффузным поражением коронарных артерий.

7. Прогнозирование с использованием методов распознавания по прецедентам позволяет оптимизировать количество изучаемых признаков и, соответственно, количество проводимых исследований для оценки коронарного риска. Разработан алгоритм принятия прогнозного решения, состоящий из 16 биомаркеров риска ИБС, включающий традиционные факторы риска, лабораторные, инструментальные и генетические маркеры.

8. Использование коллективных прогностических решений позволяет повысить точность распознавания коронарных событий до 92%.

9. Генетический индекс, представляющий собой суммарное количество имеющихся аллелей риска и отягощенный семейный анамнез, является количественным критерием, позволяющим провести комплексную оценку риска ИБС по результатам генетического тестирования. Удаление генетических признаков из разработанной нами модели прогноза приводит к снижению точности распознавания.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Существуют этнические и территориальные различия в уровне заболеваемости и смертности от сердечно-сосудистых заболеваний, что требует коррекции общепринятых алгоритмов. Ретроспективная оценка тяжести риска среди обследованных пациентов с коронарными событиями с помощью общепринятых алгоритмов (Framingham, PROCAM, SCORE) оказалась более адекватной по шкале SCORE.

2. Алгоритмы с использованием традиционных факторов риска хорошо выявляют пациентов высокого и низкого риска коронарных событий и недооценивают его в группе среднего риска (1-4% по шкале SCORE). Именно в этой группе целесообразно исследование дополнительных биомаркеров (сывороточных маркеров, структурных маркеров атеросклероза, проведение генетического обследования).

3. В результате проведенного исследования выявлена комбинация генов риска в российской популяции г. Москвы, потенциально пригодная для выявления генетической предрасположенности к развитию коронарных событий.

4. Изучение генов одновременно с корригируемыми факторами риска ИБС оказывает влияние на стратификацию риска. Интерпретация результатов генетического тестирования одновременно с традиционными факторами риска повышает прогностическую значимость обследования и позволяет персонализировать профилактические стратегии.

5. Комбинированная оценка генотипа и промежуточных фенотипических проявлений ИБС (дополнительные лабораторные маркеры, структурные маркеры атеросклероза) позволяет значительно повысить прогностическую значимость оценки коронарного риска. Разработанный комплекс лабораторно-инструментальных обследований может быть рекомендован для уточнения риска развития коронарных событий в сомнительных случаях.

6. Количественная оценка генетического риска с учетом промежуточных фенотипических проявлений заболевания является необходимым условием практического использования генетического тестирования.

7. Система «Распознавание» позволяет объединить результаты комплексного обследования в единую прогностическую модель риска ИБС. Прогнозирование с использованием методов распознавания по прецедентам может быть использовано для стратификации риска и поддержки принятия оптимальных решений по профилактике. Предложенная модель прогноза позволяет построить оптимальные алгоритмы в системе «Распознавание» для создания прогноза новым пациентам по результатам их комплексного обследования.

8. Внедрение компьютерных систем делает реальным перевод на качественно новый уровень системы разработки методик прогнозирования, основанных на современных математических методах анализа данных и распознавания, и создает предпосылки для внедрения сложных прогностических алгоритмов в широкую клиническую практику. Создан необходимый потенциал, который может быть использован для создания эффективной системы первичной профилактики сердечнососудистых заболеваний.

Список литературы диссертационного исследования доктор медицинских наук Клейменова, Елена Борисовна, 2009 год

1. Thorn Т., Haase N., Rosamond W. et al.J Heart disease and stroke statistics-2006 update: a report from the American Heart Association Statistics Committee and Stroke Statistics Subcommittee // Circulation. —2006.-Vol. 113 .- P. e85-el51.

2. Grundy S.M., Cleeman J.I., Bairey Merz C.N. et al.J Implications of recent clinical trials for the national cholesterol education program adult treatment panel III guidelines // Circulation. —■ 2004. —Vol. 110. — P. 227-239.

3. Marin-Garcia J. Postgenomic cardiology. Amsterdam etc.: Elsevier,2007. —621 p.

4. Casas J.P., Cooper J., Miller G.J. et al. Investigating the genetic determinants of cardiovascular disease using candidate genes and metaanalysis of association studies // Annals of human genetics. — 2006. — Vol.70. —P. 145-169.

5. Humphries S.E., Cooper J.A., Talmud P.J. et al. Candidate gene genotypes, along with conventional risk factor assessment? Improve estimation of coronary heart disease risk in healthy UK men // Clinical chemistry. — 2007. — Vol. 53. — P. 8-16.

6. Nishihama K., Yamada Y., Matsuo H. et al. Association of gene polymorphisms with myocardial infarction in individuals with or without conventional coronary risk factors // Intern. J. Molec. Med. — 2007. — Vol.19.— P. 129-141.

7. Cardiovascular biomarkers: pathophysiology a. disease management / ed. by D.A. Morrow. — Totowa (N.J.): Humana press, 2006. — 620 p.

8. Cardivascular genomics / ed. By M.K. Raizada et al..— Totowa (N.J.): Humana press, 2005.— 362 p.

9. Preventive cardiology: insights into the prevention a. treatment of cardiovascular disease / ed. by J.M. Foody. — 2nd ed. — Totowa (N.J.): Humana press, 2006. — 346 p.

10. Wilson P. W., D 'Agostino R.B., Levy D. et al. Prediction of coronary heart disease using risk factor categories // Circulation. — 1998. — Vol. 97. — P. 1837-1847.

11. Ridker P.M. Evaluating novel cardiovascular risk factors: can we better predict heart attacks? // Ann. Intern. Med. 1999. — Vol. 130. — P. 933-937.

12. Hag I.U., Ramsay L.E., Jackson P.R. et al. Prediction of coronary risk for primary prevention of coronary heart disease: a comparison of methods // Q.J. Med. — 1999. — Vol. 92. — P. 379-385.

13. Biomarkers in heart disease / ed. by J.A. de Lemos.—Malde (Mass.): Blackwell publ., 2008 . — 238 p.

14. Nora J.J., Lortscher R.H., Sprangler R.D. et al. Genetic epidemiologic study of early onset ischemic heart disease // Circulation. — 1980. — Vol.61. — P. 503-508.

15. Beaglehole R., Magnus P. The search for new risk factors for coronary heart disease: occupational therapy for epidemiologists? // Intern. J. Epidemiol. — 2002.— Vol. 31. — P. 1117-1122.

16. Definition, diagnosis, and classification of diabetes mellitus and its complications. Report of a WHO consultation. Part 1: Diagnosis and classification of diabetes mellitus. — Geneva: WHO, 1999. — 65 p.

17. Markers of malign across the cardiovascular continuum: interpretation and application / guest ed. V.J. Dzau // Circulation. -— 2004.

18. Vol.109, N 25, Suppl. 4. — 58 p.

19. Mcinolino T. Novel risk markers and clinical practice // N. Engl. J. Med. — 2003. — Vol. 349. — P. 1587-1589.

20. Lowe G.D. Circulating inflammatory markers and risks of cardiovascular and non-cardiovascular disease // J. Thromb. Haemost. — 2005.—Vol. 3. —P. 1618-27.

21. Seman L.J., DeLuca C., Jenner J.L. Lipoprotein(a)-cholesterol and coronary heart disease in the Framingham heart study // Clinical chemistry.1999.—Vol. 45,N7. —P. 1039-1046.

22. Рябиков A.H. Структурные изменения артериальной стенки и миокарда в популяции по данным ультразвукового исследования: методологические аспекты, детерминанты и прогностическое значение. Автореф. дис. . д-ра мед. наук.— Новосибирск, 2006.— 61 с.

23. Pignoli P., Tremoli Е., Poli A. et al.J Intimal plus medial thickness of the arterial wall: a direct measurement with ultrasound imaging // Circulation. — 1986. — Vol.74. — P.1399-1406.

24. Diggirala R., Gonzalez V.C., O'Leary D.H. et al. Genetic basis of variation in carotid artery wall thickness // Stroke. — 1996. — Vol. 27. — P. 33-837.

25. Manolino T., Boerwinkle E., O'Donnel C. et al. Genetics of ultrasonographic carotid atherosclerosis // Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. — 2004. —Vol. 24.— P. 1567-1577.

26. Bots M.L., Hoes A. W., Kondstaal P.J. et al. Common carotid intima-media thickness and risk of stroke and myocardial infarction: the Rotterdam study // Circulation. — 1997. — Vol.96. — P. 1432-1437.

27. Hodis H.N., Mack W.J, LaBree L. et al. The role of carotid arterial intima-media thickness in predicting clinical coronary events // Ann. Intern. Med.— 1998. —Vol. 128. —P. 262-269.

28. Weber K.T., Brilla C.G. Factors associated with reactive and reparative fibrosis of the myocardium // Basic. Res. Cardiol. — 1992. — Vol. 87, Suppl. 7. — P. 291-301.

29. Vakili B.A., Okin P.M., Devereux R.B. Prognostic implications of left ventricular hypertrophy// Am. Heart J. — 2001. — Vol. 141. — P. 334-341.

30. Online Mendelian Inheritance in Man (OMIM) // URL:htpp://www.ncbi.nlm.nih.gov/OMIM

31. Devereux R.B., Okin P.M., Roman M.J. Left ventricular hypertrophy as a surrogate endpoint in hypertension // Clin. Exp. Hypertens. — 1999. — Vol.21. —P.583-593.

32. Vakili B.A., Okin P.M., Devereux R.B. Prognostic implications of left ventricular hypertrophy // Am. Heart J. — 2001.— Vol.141. — P. 334-341.

33. Doherty T.M., Fitzpatrick L.A, Shaheen A. Genetic determinants of arterial calcification associated with atherosclerosis // Mayo Clin. Proc. — 2004. — Vol. 79. — P. 197-210.

34. Khot U.N., Khot M.B., Bajzer C. T. et al.. Prevalence of conventional risk factors in patients with coronary heart disease // J. Am. Med. Assoc. — 2003. — Vol. 290. — P. 898-904.

35. Akosah K.O., Schaper A., Cogbill C. et al.J Preventing myocardial infarction in the young adult in the first place: how do the National Cholesterol Education Panel III guidelines perform? // J. Am. Coll. Cardiol.2003. —Vol. 41.— P. 1475-1479.

36. Schemer M.T. Clinical application of genetic risk assessment strategies for coronary artery disease: genotypes, phenotypes and family history // Primary Care. — 2004. Vol. 31, N 3. — P. 711-37.

37. Marenberg M.E., Risch N., BerJanan L.F. et al. Genetic susceptibility to death from coronary heart disease in a study of twins // N. Engl. J. Med. — 1994. — Vol. 330. — P. 1041-1046.

38. Lloyd-Jones D.M., Nam B.H., D'Agostino R.B. Parental cardiovascular disease as a risk factor for cardiovascular disease in middle-aged adults: a prospective study of parents and offspring // JAMA. — 2004.1. Vol. 291. —P. 2204-2211.

39. Lusis A.J., Fogelman A.M., Fonarow G.C. Genetic basis of atherosclerosis. Part I: new genes and pathways // Circulation. —2004. — Vol. 110. —P. 1868-1873.

40. Lusis A.J., Fogelman A.M., Fonarow G.C. Genetic basis of atherosclerosis. Part II: clinical implications // Circulation. — 2004. Vol. 110. —P. 2066-2071.

41. URL:htpp://www.ncbi.nlm.nih.gov/OMIM

42. Торшин И.Ю, Громова О.А. Сосудистые заболевания сердца, мозга и молекулярные гены. Ч. 2: Роль молекулярных генов в системегемостаза и формировании атеросклероза // Трудный пациент. — 2008.4. — С.

43. Торшин И.Ю., Громова О.А. Сосудистые заболевания сердца, мозга и молекулярные гены. Ассоциативные исследования и патофизиология сосудистых заболеваний // Трудный пациент. — 2008. -№2-3. —С.

44. Иванов В.И, Киселев JJ.JI. Геномика — медицине. — Москва: Академкнига, 2005. — 392 с.

45. Borroni В., Di Luca M., Padovani A. The effect of APOE genotype on clinical phenotype in Alzheimer disease // Neurology. — 2007. — Vol. 68.1. P. 624 only.

46. Dufouil C., Richard F., Fievet N. APOE genotype, cholesterol level, lipid-lowering treatment, and dementia: the three-city study // Neurology. — 2005. —Vol. 64. —P. 1531-1538.

47. Antonarakis S. E., Oettgen P., Chakravarti A. DNA polymorphism haplotypes of the human apolipoprotein APOA1-APOC3-APOA4 gene cluster // Hum. Genet. — 1988. — Vol. 80. — P. 265-273.

48. Yui Y., Aoyama Т., Morishita H. et al.J Serum prostacyclin stabilizing factor is identical to apolipoprotein A-I (Apo A-I): a novel function of Apo A-I // J. Clin. Invest. — 1988. — Vol. 82. — P. 803-807.

49. Nissen S. E., Tsunoda Т., Tuzcu E. M. Effect of recombinant ApoA-I Milano on coronary atherosclerosis in patients with acute coronarysyndromes: a randomized controlled trial // JAMA. — 2003. — V01. 290. — P. 2292-2300.

50. Клиническая фармакогенетика / Д.А.Сычев, Г.В.Раменская, И.В. Игнатьев, В.Г. Кукес. — М.: ГЭОТАР-Медиа, 2007. —248 с.

51. Pharmacogenetics / ed. by LP. Hall, M. Pirmohamed. — New Jork: Taylor&Francis, 2006. — 324 p.

52. Deakin S., Leviev I., Nicaud V. Paraoxonase-1 L55M polymorphism is associated with an abnormal oral glucose tolerance test and differentiates high risk coronary disease families // J. Clin. Endocr. Metab. — 2002. — Vol. 87. —P. 1268-1273.

53. Минушкина JI.O., Затейщиков Д. А., Сидоренко Б. А. Генетические аспекты регуляции эндотелиальной функции при гипертонии // Кардиология.— 2000.— № 3.— С. 68-76.

54. Минушкина JI.O. Гены эндотелиальных факторов и артериальная гипертония // Новости кардиологии.— 2003.— № 11. С.

55. Косянкова Т.В, Пузырев КВ. Полиморфизм генов синтаз оксида азота: исследование в сибирских популяциях и у больных с сердечнососудистой патологией // Бюллетень СО РАМН. —2003, №1. — С.

56. Чистяков Д.А., Воронъко О.Е., Савостьянов К.В. и др. Полиморфные маркеры генов эндотелиальной NO-синтазы и сосудистого рецептора ангиотензина II и предрасположенность к ишемической болезни сердца // Генетика. — 2000. — Т. 36, № 12. — С. 1707-1711.

57. Досенко В.Е., Путай Я.М., Загорий В.Ю. и др. Частота аллельного полиморфизма гена эндотелиальной NO-синтазы у больныхс острым коронарным синдромом в украинской популяции // Цитол. и ген.— 2005. —'T.39,N 2. — С. 49-54.

58. Aoki Т., Hirota Т., Tamari A. An association between asthma and TNF-308G/A polymorphism: meta-analysis // J. Hum. Genet. —2006. — Vol.51. — P. 677-685.

59. Ramos E. M., Lin M.T., Larson E. В., Maezawa I. Tumor necrosis factor-alpha and interleukin 10 promoter region polymorphisms and risk of late-onset Alzheimer disease // Arch. Neurol. — 2006. — Vol. 63. — P. 1165-1169.

60. Zinman В., Hanley A. J. G., Harris S. B. Circulating tumor necrosis factor-alpha concentrations in a Native Canadian population with high rates of type 2 diabetes mellitus // J. Clin. Endocr. Metab. — Vol. 84. — P. 272278.

61. Никитин А.Г., Горашко H.M., Минушкина JI.O. и др. Изучение ассоциации полиморфного маркера G7831A гена АСЕ с ишемическойболезнью сердца в московской популяции // Молекуляр. биология. — 2003. — Т. 37, № 1. — С. 54-56.

62. Fischer М., Broeckel U., Holmer S. et al.J Distinct heritable patterns of angiographic coronary artery disease in families with myocardial infarction // Circulation. — 2005. —Vol. 111. —P.855-862.

63. Tiret L., Rigat В., Visvikis S. Evidence, from combined segregation and linkage analysis, that a variant of the angiotensin I-converting enzyme (ACE) gene controls plasma ACE levels // Am. J. Hum. Genet. — 1992. — Vol. 51.—P. 197-205.

64. Cambien F., Poirier O., LecerfL. Deletion polymorphism in the gene for angiotensin-converting enzyme is a potent risk factor for myocardial infarction // Nature. — 1992. — Vol. 359. — P. 641-644.

65. Sayed-Tabatabaei F.A., Schut A.F.C., Arias Vasquez A. Angiotensin converting enzyme gene polymorphism and cardiovascular morbidity and mortality: the Rotterdam study // J. Med. Genet. — Vol. 42. —P. 26-30.

66. Бабунова Н.Б., Минушкина Л. О., Затейщиков ДА. и др. Ассоциация полиморфных маркеров Т174М и М235Т гена ангиотензиногена с ишемической болезнью сердца в популяции русских города Москвы // Молекуляр. биология. — 2003. — Т. 37, № 1.— С. 57-60.

67. Brand Е., Chatelain N., Paillard F. Detection of putative functional angiotensinogen (AGT) gene variants controlling plasma AGT levels by combined segregation-linkage analysis // Europ. J. Hum. Genet. — 2002. — Vol. 10. — P. 715-723.

68. Markovic D., Tang X., Guniju M. Association of angiotensinogen gene polymorphisms with essential hypertension in African-Americans and Caucasians // Hum. Hered. —2005. — Vol. 60. — P. 89-96.

69. Katsuya T., Koike G., Yee T. W. Association of angiotensinogen gene T235 variant with increased risk of coronary heart disease // Lancet. — 1995. —Vol.345. —P. 1600-1603.

70. Chaves F .J., Corella D., Sorli J.V. Polymorphisms of the renin-angiotensin system influence height in normotensive women in a Spanish population // J. Clin. Endocr. Metab. — 2004. — Vol. 89. — P. 2301-2305.

71. Paradis P., Dali-Youcef N., Paradis F. W. Overexpression of angiotensin II type I receptor in cardiomyocytes induces cardiac hypertrophy and remodeling // Proc. Nat. Acad. Sci. —2000. — Vol. 97. — P. 931-936.

72. Kobashi G., Hata A., Ohta K. Al 166C variant of angiotensin II type 1 receptor gene is associated with severe hypertension in pregnancy independently of T235 variant of angiotensinogen gene // J. Hum. Genet. — 2004. —Vol. 49.—P. 182-186.

73. Sasaki K., Murohara T., Ikeda H. Evidence for the importance of angiotensin II type 1 receptor in ischemia-induced angiogenesis // J. Clin. Invest. — 2002. — Vol. 109. — P. 603-611.

74. AbdAlIa S., LotherH., Ouitterer U. AT(l)-receptor heterodimers show enhanced G-protein activation and altered receptor sequestration // Nature. — 2000. — Vol. 407. — P. 94-98.

75. Liggett S. B., Mialet-Perez J., Thaneemit C. A polymorphism within a conserved beta-1-adrenergic receptor motif alters cardiac function and beta-blocker response in human heart failure // Proc. Nat. Acad. Sci. — 2006. — Vol.103. —P. 11288-11293.

76. Данкоецева Е.Н, Затейщиков Д.А.и др. Полиморфизм генов факторов гемостаза у пациентов с ранним развитием ишемической болезни сердца // Кадиология. — 2006. — N 2. —С. 56-65.

77. Braun A., Muller В., Rosche А.А. Population study of the G1691A mutation (R506Q, FV Leiden) in the human factor V gene that is associated with resistance to activated protein С // Hum. Genet. — 1996. — Vol.97. — P. 263-264.

78. De Stefano V., Martinelli I., Mannucci D. The risk of recurrent deep venous thrombosis among heterozygous carriers of both factor V Leiden and the G20210A prothrombin mutation // New Eng. J. Med. — 1999. — Vol. 341. —P. 801-806.

79. Juul K., Tybjaerg-Hansen A., Schnohr P. Factor V Leiden and the risk for venous thromboembolism in the adult Danish population // Ann. Intern. Med. — 2004. — Vol. 140. — P. 330-337.

80. Ridker P. M., Hennekens С. H., Lindpaintner K. Mutation in the gene coding for coagulation factor V and the risk of myocardial infarction, stroke, and venous thrombosis in apparently healthy men // New Eng. J. Med. — 1995. — Vol. 332. —P. 912-917.

81. Doggen C.J.M., Cats V.M., Bertina R.M. Interaction of coagulation defects and cardiovascular risk factors: increased risk of myocardial infarction associated with factor V Leiden or prothrombin 2021 OA // Circulation. — 1998. —Vol. 97. —P. 1037-1041.

82. Corral J., Zuazu-Jausoro /., Rivera J. Clinical and analytical relevance of the combination of prothrombin 2021OA/A and factor V Leiden: results from a large family // Brit. J. Haemat. — 1999. — Vol. 105. — P. 560-563.

83. Casas J.P., Hingorani A.D., Bautista L.E. Meta-analysis of genetic studies in ischemic stroke: thirty-two genes involving approximately 18000 cases and 58000 controls // Arch. Neurol. — 2004. — Vol. 61. — P. 16521662.

84. De Stefano V., Martinelli I., Mannucci P.M. The risk of recurrent deep venous thrombosis among heterozygous carriers of both factor V Leiden and the G20210A prothrombin mutation // New Eng. J. Med. — 1999. — Vol. 341, —P. 801-806.

85. Doggen C.J.M., Cats V.M., Bertina R.M. Interaction of coagulation defects and cardiovascular risk factors: increased risk of myocardial infarction associated with factor V Leiden or prothrombin 2021OA // Circulation. — 1998. —Vol. 97. —P. 1037-1041.

86. Quere I., Perneger T.V., Zittoun J. Red blood cell methylfolate and plasma homocysteine as risk factors for venous thromboembolism: a matched case-control study // Lancet. — 2002. — Vol. 359. — P. 747-752.

87. Casas J.P., Hingorani A.D., Bautista L.E. Meta-analysis of genetic studies in ischemic stroke: thirty-two genes involving approximately 18000 cases and 58000 controls // Arch. Neurol. — 2004. — Vol. 61. — P. 16521662.

88. Klerk M., VerhoefP., Clarke R. MTHFR 677C-T polymorphism and risk of coronary heart disease: a meta-analysis // JAMA.—2002. — Vol. 288. —P. 2023-2031.

89. Ogino S., Wilson R.B. Genotype and haplotype distributions of MTHFR 677C-T and 1298A-C single nucleotide polymorphisms: a metaanalysis // J. Hum. Genet. — 2003. — Vol. 48. — P. 1-7.

90. Qian X., Lu Z., Tan M., Lin H. A meta-analysis of association between C677T polymorphism in the methylenetetrahydrofolate reductase gene and hypertension // Europ. J. Hum. Genet. — 2007. — Vol. 15. — P. 1239-1245.

91. Juhan-Vague I., Pyke S.D., Alessi M.C. et ah. Fibrinolytic factors and the risk of myocardial infarction or sudden death in patients with anginapectoris/ EC AT study group // Circulation . — 1996. — Vol.94. — P. 20572063.

92. Ludwig M., Wohn K.D., Schleuning W.D. et al. Allelic dimorphism in the human tissue-type plasminogen activator gene as a result of an Alu insertion/deletion event // Hum. Genet. — 1992. — Vol. 88. — P. 388-392.

93. Rossignol P., Luttun A., Martin-Ventura J.L. et al.~\ Plasminogen activation: a mediator of vascular smoth muscle cell apoptosis in atherosclerotic plaques // J. Thromb. Haemost. — 2006. — Vol. 4, N 3. — P.664-670.

94. Boekholdt S.M., Bijsterveld N.R., Moons A.H. et al. Genetic variation in coagulation and fibrinolytic proteins and their relation with acute myocardial infarction: a systemic review // Circulation. — 2001. — Vol. 104. —P.3063-3068.

95. Yamada Y., Izawa H., Ichihara S. et al. Prediction of the risk of myocardial infarction from polymorphisms in candidate genes // New Eng. J. Med. — 2002. — Vol. 347. — P.1916-1923.

96. Rossaak J.L, Van Rij A.M., Jones G.T. et al. Association of the 4G/5G polymorphism in the promoter region of plasminogen activator inhibitor-1 with abdominal aortic aneurisms // J.Vasc.Surg. — 2000. — Vol. 31. —P.1026-1032.

97. Barcellona D., Fenu L., Cauli C. Allele G of gene PAI-1 associated with prothrombin mutation G20210A increases the risk for venous thrombosis // Thromb. Haemost. — 2003. — Vol. 90. — P. 1061-1064.

98. Никитин А.Г., Чудакова Д.А., Спицина E.B., Минушкина JI.O., Затейщиков Д.А., Носиков В.В., Дебабов В.Г. Ассоциацияполиморфного маркера С825Т гена GNB3 с ишемической болезнью сердца // Генетика. — 2007. — Т.43, N 8. — С. 1129-33.

99. Weiss E.J., Krai B.G., Моу T.F. Higher prevalence of GPIIIa PI (A2) polymorphism in siblings of patients with premature coronary heart disease // Arch. Path. Lab. Med. — 1999. — Vol. 123. — P. 1223-1229.

100. Weiss E. J., Bray P. F., Payback M. A polymorphism of a platelet glycoprotein receptor as an inherited risk factor for coronary thrombosis // New Eng. J. Med. — 1996. — Vol. 334. — P. 1090-1094.

101. Goldschmidt-Clermont P.J., Shear W.S., Schwartzberg J. Clues to the death of an Olympic champion // Lancet. — 1996. — Vol. 347. —- P. 1833 only.

102. Lyssenko V., Almgren P., Anevski D. et aL. Genetic prediction of future type 2 diabetes // URLihttp:// www.plosmedicine.org.

103. Kersten S., Desvergne В., Wahli W. Roles of PPARs in health and disease II Nature . — 2000. — Vol.405. — P. 421-424.

104. Altshuler D., Hirschhom J.N., Klannemark M. et al. The common PPARgamma Pro 12Ala polymorphism is associated with decreased risk of type 2 diabetes // Nat. Genet. — 2000. — Vol. 26. — P.76-80.

105. Parikh H., Groop L. Candidate genes for type 2 diabetes // Rev. Endocr. Metab. Disord. — 2004. — Vol. 5. — P.151-176.

106. Tai E.S., Demissie S., Cupples L.A. Association between the PPARA L162V polymorphism and plasma lipid levels: the Framingham Offspring Study // Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. — 2002. — Vol. 22. — P. 805-810.

107. Robitaille J., Brouillette C., Houde A. Association between the PPAR-alpha-L162V polymorphism and components of the metabolic syndrome // J. Hum. Genet. — 2004. — Vol. 49. — P. 482-489.

108. Patsouris D., Mandard S., Voshol P. J. PPAR-alpha governs glycerol metabolism // J. Clin. Invest. — 2004. — Vol.114. — P. 94-103.

109. Fischer M., Broeckel U., Holmer S. et al.J Distinct heritable patterns of angiographic coronary artery disease in families with myocardial infarction // Circulation. — 2005. — Vol. 111. — P. 855-862.

110. Luke M.M., Kane J.P., Liu D.M. et al.J A Polymorphism in the protease-like domain of apolipoprotein(a) is associated with severe coronary artery disease // Arteriosclerosis, Thrombosis, a. Vascular Biology. — 2007.1. Vol. 27. — P.2030 only.

111. Didelez V., Sheehan N. Mendelian randomisation for causal inference.1. Oslo:UCL, 2006. — 36 p.

112. Home B.D., Anderson J.L. , Carlquist J.F. Generating genetic risk Scores from intermediate phenotypes for use in association studies of clinically significant endpoints // Annals of Human Genetics. — 2005. — Vol. 69. —P. 176-186.

113. Rice J.P., Saccone N.L., Rasmussen E. Definition of the phenotype // Adv. Genet. — 2001. — Vol. 42. — P. 69-76.

114. Florez J.C., Hirschhorn J., Altshuler D. The inherited basis of diabetes mellitus: Implications for the genetic analysis of complex traits // Annu. Rev. Genomics Hum. Genet. — 2003. — Vol. 4. — P. 257-291.

115. Freedman M.L., Reich D., Penney K.L. Assessing the impact of population stratification on genetic association study // Nat. Genet. — 2004.1. Vol. 36. —P. 388-393.

116. Пузырев В.П., Макеева О.А. и др. Гены синтропий и сердечнососудистый континуум // Вестник ВОГиС. — 2006. — Т. 10, №3 — С/ .

117. De Bakker P.I., Yelensky R., Pe 'er I. et al. Efficiency and power in genetic association studies // Nat. Genet. — 2005. — Vol. 37. — P. 1217— 1223.

118. Khot U.N., Khot M.B., Bajzer C.T. et al. Prevalence of conventional risk factors in patients with coronary heart disease // J. Am. Med. Assoc. — 2003. — Vol. 290. — P. 898-904.

119. Pocket guide to prevention of coronary heart disease / The International Task Force for Prevention of Coronary Heart Disease in coop, with the International Atherosclerosis Society.— Grunwald: Borm Bruckmeier Verl., 2003. — 128 p.

120. WHO MONICA project//Lancet. — 1999. — Vol. 353. —P.1547-1557.

121. Распознавание. Математические методы. Программная система. Практические применения / Ю.П. Журавлев, В.В. Рязанов, О.В.Сенько.

122. Москва: Фазис, 2006. — 176 с.

123. Wilson P.W, D'Agostino R.B, Levy D. et al. Prediction of coronary heart disease using risk factor categories // Circulation . — 1998. — Vol. 97.1. P. 1837-47.

124. Assman G., Callen P., Schulte H. Simple scoring scheme for calculating the risk of acute coronary events based on the 10-year follow-up of the prospective cardiovascular Munster (PROCAM) study // Circulation . —2002. —Vol. 105. —P.310-5.

125. Assman G., Cullen P. et al. Implications of emerging risk factors for therapeutic intervention : an expert panel report, Munich, August 27, 2004 // Nutr. Metab. Cardiovasc. Dis. — 2005. — Vol. 15 . — P. 373-381.

126. Humphries S.E, Ridker P.M. et al. Genetic testing for cardiovascular disease susceptibility: a useful clinical management tool or possible misinformation? // Arterioscler. Thromb. Vase. Biol.— 2004 . — Vol. 24 .1. P.628-636.

127. Банержи А. Медицинская статистика понятным языком. —М.: Практическая медицина, 2007 . — 287 с.

128. Hartley J.A., McNeil B.J. A method of comparing the areas under receiver operating characteristic curves derived from the same cases // Radiology. — 1983 — Vol. 148. — P. 839-843.

129. Журавлев Ю.И. Избранные научные труды. М.: Магистр, 1998.420 с.

130. Дмитриев А.Н., Журавлев Ю.И., Кренделев Ф.П. О математических принципах классификации предметов и явлений // Сб. "Дискретный анализ", Вып. 7. — Новосибирск : ИМ СО АН СССР, 1966. —С. 3-11.

131. Донской В.И., Багита А.И. Дискретные модели принятия решений при неполной информации. Симферополь: Таврия, 1992. -166 с.

132. Рязанов В.В. Логические закономерности в задачах распознавания (параметрический подход) // Журнал вычислительной математики и математической физики.— 2007. — Т.47, №10.— С. 17931808.

133. Журавлев Ю.И. Об алгебраическом подходе к решению задач распознавания или классификации // Проблемы кибернетики, Вып. 33.

134. М.: Наука, 1978. — С.5-68.

135. Журавлев Ю.И. Корректные алгебры над множествами не корректных (эвристических) алгоритмов. 4.1. // Кибернетика. — 1977. — № 4. — С. 5-17; Ч. III. // Кибернетика. —1978. — № 2. — С. 3543.

136. Smith G.D., Harbord R., Milton J. et al. Does elevated plasma fibrinogen increase the risk of coronaiy heart disease? // Arterioscler. Tliromb. Vase. Biol. — 2005. — Vol. 25 . — P. 2228-2233.

137. Ghoussaini M., Meyre D., Lobbens S. et ah. Implication of the ProI2Ala polymorphism of the PPAR-gamma 2 gene in type 2 diabetes andobesity in the French population // BMC Medical Genetics.— 2005. — URL: 6:11 doi: 10.1186/1471-2350-6-11.

138. Altshuler D., Hirschhorn J.N., Klannemark M. et alj. The common PPARgamma Pro 12Ala polymorphism is associated with decreased risk of type 2 diabetes // Nat. Genet.— 2000 . — Vol. 26 . — P. 76-80.

139. Parikh H., Groop L. Candidate genes for type 2 diabetes // Rev. Endocr. Metab. Disord. — 2004. — Vol. 5. — P. 151-176.

140. Wang H., Chu W.S., Lu T. et alj Uncoupling protein-2 polymorphisms in type 2 diabetes, obesity, and insulin secretion // Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab.—2004.—Vol. 286 .— P. el-e7.

141. D'Adamo M., Perego L., Cardellini M. et alj The -866A/A genotype in the promoter of the human uncoupling protein 2 gene is associated with insulin resistance and increased risk of type 2 diabetes // Diabetes .— 2004. — Vol. 53. —P. 1905-1910.

142. Salonen J.T., Salonen R. Ultrasonographically assessed carotid morphology and the risk of coronary heart disease // Atherioscler. Thromb. — 1991. —Vol. 11. —P. 1245-1249.

143. Diggirala R., Gonzalez V.C, O'Leaiy D.H. et al. Genetic basis of variation in carotid artery wall thickness // Stroke.—1996. — Vol. 27. — P. 833-837.

144. Markers of malign across the cardiovascular continuum: interpretation and application / guest ed. V.J. Dzau // Circulation .— 2004 . — Vol. 109, N 25, Suppl. 4. —58 p.

145. Rosvall M., Janzon L., Berglund G. et al. Incident coronary events and case fatality in relation to common carotid intima-media thickness // J. Intern Med. — 2000. — Vol. 257. — P. 430-437.

146. Doggen C.J. M., Cat, V.M., Bertina R.M. Interaction of coagulation defects and cardiovascular risk factors: increased risk of myocardial infarction associated with factor V Leiden or prothrombin 2021OA // Circulation.—1998. — Vol. 97. — P. 1037-1041.

147. Juhan-Vague I., Pyke S.D., Alessi M.C. et al'J. Fibrinolytic factors and the risk of myocardial infarction or sudden death in patients with angina pectoris/ ECAT study group // Circulation.—1996. — Vol. 94. — P. 20572063.

148. Markovic D., Tang X., Guruju M. Association of angiotensinogen gene polymorphisms with essential hypertension in African-Americans and Caucasians // Hum. Hered. —2005. — Vol. 60. — P. 89-96.

149. Sharp S.D., Williams R.R., Hunt S. C., Schumacher M. C. Coronary risk factors and the severity of angiographic coronary artery disease in members of high-risk pedigrees // Am. Heart J. — 1992 . — Vol. 123. —P. 279-285.

150. Luedinghausen M. V. The Clinical anatomy of the coronary arteries. — Berlin; Heidelberg; New Jork.: Springer, 2003. —115 p.

151. Wagenknecht L.E., Bowden D.W., Carr J.J. et al. Familial aggregation of coronary artery calcium in families with type 2 diabetes // Diabetes. — 2001. — Vol. 50. — P. 861-866.

152. O'Donnell C.J., Chazaro I., Wilson P.W. et al. Evidence for heritability of abdominal aortic calcific deposits in the Framingham Heart Study // Circulation. — 2002. — Vol. 106. — P. 337-341.

153. URL: http://www.jama.ama-assn.org/cgi/content/full/289/19/2575

154. Song Y., Stampfer M.J., Liu S. Meta-analysis: apolipoprotein E genotypes and risk for coronary heart disease // Ann. Intern. Med. —2004 .1. Vol. 141. —P. 137-147.

155. Agerholm-Larsen В., Nordestgaard B.G., Tybjaerg-Hansen A. ACE gene polymorphism in cardiovascular disease: meta-analyses of small and large studies in whites // Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. — 2000. — Vol. 20. — P. 484-492.

156. Staessen J.A., Wang J.G., Ginocchio G. The deletion/insertion polymorphism of the angiotensin converting enzyme gene and cardiovascular-renal risk // J. Hypertens. — 1997. — Vol. 15, Pt. 2. — P. 1579-1592.

157. Hachinski V. Advanced in stroke 2003: introduction // Stroke. — 2004 . — Vol. 35, N2. —P. 341.

158. Alberts M.J. Genetics of cerebrovascular disease // Stroke. — 2004.

159. Vol. 35, N 2. — P. 342-344.

160. Lewis S.J, Ebrahim S., Smith G.D. Meta-analysis of MTHFR 677C>T polymorphism and coronary heart disease: does totality of evidence support causal role for homocysteine and preventive potential of folate?//B.M.J. — URL:doi:10.1136/bmj.38611.658947.55.

161. Никитин А.Г. Исследование ассоциации ряда генов-кандидатов с ишемической болезнью сердца: автореф. дис. на соискание ученой степени к. б. н. (03.00.03)—М., 2008. —107 с.