Вовлеченность полиморфизма генов ферментов антиоксидантной системы в формирование предрасположенности к мультифакториальным заболеваниям человека тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.00.15, доктор биологических наук Солодилова, Мария Андреевна

• Солодилова, Мария Андреевна
• доктор биологических наук
• 2009

Оглавление диссертации доктор биологических наук Солодилова, Мария Андреевна

ВВЕДЕНИЕ.

Глава I. Литературный обзор

1.1 Активные формы кислорода и их значение для жизнедеятельности человека.

1.2 Структурно-функциональная организация антиоксидантной системы человека.

1.3 Общая характеристика ферментов антиоксидантной системы, их генетический полиморфизм и связь с предрасположенностью к мультифакториальным заболеваниям.

Глава II. Материалы и методы исследования

II. 1 Характеристика обследованных групп.

2 Характеристика методов исследования.

РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ

Глава III. Популяционная распространенность аллелей и генотипов ферментов антиоксидантной системы и их связь с развитием мультифакториальных заболеваний

III. 1 Популяционная характеристика частот аллелей и генотипов ферментов антиоксидантной системы у русского населения

Центрально-Черноземного региона России.

III.2 Анализ ассоциации аллелей и генотипов полиморфизма генов ферментов антиоксидантной системы с развитием мультифакториальных заболеваний.

Глава IV. Поло-возрастные особенности и роль взаимодействий генотип-среда в ассоциациях полиморфизма генов ферментов антиоксидантной системы с развитием мультифакториальных заболеваний

IV. 1 Проявление полового диморфизма в ассоциациях генов ферментов антиоксидантной системы с предрасположенностью к мультифакториальным заболеваниям.

IV.2 Роль генов ферментов антиоксидантной системы в возрастной манифестации мультифакториальных заболеваний.

IV.3 Оценка фенотипических эффектов генетических моделей взаимодействия между аллелями генов АОС, ассоциированных с предрасположенностью к МФЗ, с учетом полового диморфизма и возраста начала болезней.

IV.4 Сопряженность фенотипических эффектов полиморфных вариантов генов АОС с влиянием средовых факторов про- и антиокислительного действия в реализации наследственной предрасположенности к мультифакториальным заболеваниям.

Глава V. Роль межгенных взаимодействий между генами ферментов антиоксидантной системы и другими генами-регуляторами гомеостаза в реализации наследственной предрасположенности к мультифакториальным заболеваниям

V.1 Анализ взаимодействия между генами ферментов антиоксидантной системы и их значение в формировании предрасположенности к патогенетически различным мультифакториальным заболеваниям

V.2 Взаимосвязь генов ферментов антиоксидантной системы с известными кандидатными генами мультифакториальных заболеваний.

Глава VI. Моделирование межгенных взаимодействий ферментов антиоксидантной защиты и других генов-регуляторов гомеостаза при мультифакториальных заболеваниях

VI. 1. Поиск межгенных взаимодействий, формирующих предрасположенность к патогенетически различным мультифакториальным заболеваниям методом Set-Association

VI.2 Моделирование межгенных взаимодействий при патогенетически различных мультифакториальных заболеваниях с использованием метода MDR.

VI.3 Анализ величин неравновесия по сцеплению и гаметических корреляций между полиморфными вариантами генов ферментов антиоксидантной системы при мультифакториальных заболеваниях.

Обсуяедение результатов

1. Роль генов ферментов антиоксидантной системы в формировании предрасположенности к бронхиальной астме.

2. Роль генов ферментов антиоксидантной системы в формировании предрасположенности к гипертонической болезни.

3. Роль генов ферментов антиоксидантной системы в формировании предрасположенности к язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки.

4. Гены ферментов антиоксидантной системы как полигенная основа развития мультифакториальных заболеваний.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Вовлеченность полиморфизма генов ферментов антиоксидантной системы в формирование предрасположенности к мультифакториальным заболеваниям человека»

Одной из наиболее древних, эволюционно сложившихся и сложноустроенных биологических систем у человека является система редокс-гомеостаза, главным компонентом которой является сеть ферментов антиоксидантной защиты, контролирующих течение, направленность и интенсивность процессов свободнорадикального окисления (СРО) в органах и тканях и обеспечивающих приспособление организма к изменяющимся условиям внешней среды [Скулачев В.П. 1988; Величковский Б.Т. 2001; Зозуля Ю.А. и др. 2000; Halliwell В.М.С., Gutteridge J., 2007]. Система антиоксидантной защиты представляет собой разветвленную, многокомпонентную сеть физиологически активных веществ, объединяющих ферментные и неферментные соединения, которые включаются в работу последовательно, взаимно дополняя друг друга, тем самым, обеспечивая контроль окислительных реакций и инактивацию всего многообразия токсичных продуктов СРО. Основными биологическими субстратами ферментов антиоксидантной системы (АОС) являются активные формы кислорода (АФК), которые при физиологических концентрациях регулируют важнейшие биологические процессы в клетках: митогенную активность, регуляцию генной экспрессии [Степаненко И.Л., 2004], индукцию и реализацию апоптоза [Скулачев В.П., 2001], модуляцию иммунного ответа [Drapier J.C.1991], антибактериальную защиту [Forman HJ.1986], клеточную адгезию и воспалительные реакции [Кужнский В.И. 1999], а также сигнальную трансдукцию [Burdon R.H., 1992]. Однако, при избыточных концентрациях, АФК могут приводить к окислительной модификации и инактивации различных ферментов и структурных белков, повреждению клеточных мембран посредством активации перёкисного окисления липидов и гликозилирования белков, вызывают структурные повреждения молекулы ДНК, способствуя возникновению генных мутаций [Ере В. 1991; Eisenberg W.C. 1992; Kehrer J.P. 1993; Halliwell В.М.С., Gutteridge J., 2007]. Именно посредством скоординированного взаимодействия ферментов антиоксидантной защиты, а также буферной емкости не ферментативной компоненты редокс-гомеостаза, включающей низкомолекулярные антиоксиданты, витамины и микроэлементы, осуществляется поддержание окислительных процессов на уровне, необходимом для нормального течения многочисленных физиологических процессов на клеточном уровне [Соколовский В.В., 1988; Эмануэль Н.М., 1984]. Когда процессы образования и обезвреживания АФК выходят из-под контроля, нарушается баланс между интенсивностью прооксидантных и антиоксидантпых реакций с накоплением продуктов СРО и формированием окислительного стресса (ОС), то происходит повреждение разнообразных клеточных структур и нарушение биохимических процессов, что, в конечном счете, приводит к формированию стойких патологических состояний и заболеваний, затрагивающих практически все системы и органы у человека. На сегодняшний день уже известно более 100 нозологических форм болезней, в этиопатогенезе которых ведущая роль принадлежит активации СРО и накоплению токсичных свободных радикалов [Зборовская И.А., 1995; Halliwell В.М.С., Gutteridge J., 2007]. Подавляющее большинство этих болезней относится к категории мультифакториальных заболеваний (МФЗ), возникающих при совместном участии генетических и средовых факторов [Schork N.J., 1997; Cardon L.R., Bell J.I., 2001; Cooper R.S, 2003; Пузырев В.П., 2003; Гинтер Е.К., 2003]. К таким заболеваниям относятся: гипертоническая болезнь, коронарный, церебральный и периферический формы атеросклероза, сахарный диабет, бронхиальная астма и хронические обструктивная болезнь легких, язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки, злокачественные новообразования, психические заболевания и многие другие. Многочисленными зарубежными и отечественными исследованиями, проводившимися за последние 30 лет, было убедительно показано, что первичные нарушения в функционировании антиоксидантной системы могут лежать в основе практически всех известных сегодня мультифакториальных заболеваний.

Хорошо известно, что антиоксидантная система включает в себя большое количество звеньев, но генетически детерминированными являются антиоксидантные ферменты, характеризующиеся выраженными межиндивидуальными и иопуляционными различиями в ферментативной активности, благодаря наличию в структуре их генов функционально неравноценных полиморфных аллелей [Halliwell В., M.C.Gutteridge J., 2007]. Именно наличие ДНК-полиморфизмов в структуре генов ферментов АОС делает каждого человека уникальным в отношении активности свободнорадикальных процессов, что и определяет его индивидуальную устойчивость или чувствительность к повреждающему действию прооксидантов внешней среды и, фактически, детерминирует возможность развития патологических процессов. Благодаря многолетним исследованиям, проводившимися сотрудниками кафедры биологии, медицинской генетики и экологии Курского государственн.ого медицинского университета, была впервые сформулирована эколого-токсикогенетическая концепция мультифакториальных заболеваний, согласно которой генетическую основу формирования распространенных МФЗ у человека составляют специфические взаимодействия между генами ферментов биотрансформации ксенобиотиков, которые совместно со средовыми факторами токсической природы способны инициировать развитие самых разнообразных по проявлениям болезней [Полоников А.В., Иванов В.П., Солодилова М.А., 2008]. В связи с тем, что система биотрансформации ксенобиотиков структурно и функционально интегрирована с системой антиоксидантной защиты, гены ферментов АОС могут также вносить существенный вклад в генетическую компоненту подверженности распространенным МФЗ в современных популяциях человека. Однако, несмотря на растущее в последние годы количество работ, посвященных изучению роли генов АОС в развитии мультифакториальных заболеваний [Guzik T.J. et al, 2000; Ito D. et al, 2000; Nakamura S, et al, 2002; David GL, et al, 2003; Hamanishi T., et al, 2004; Zhou XF et al, 2005; Hsu PI et al, 2005; Ambrosone CB et al, 2005; Chaves FJ et al, 2007, Moffatt MF.2008], остаются невыясненными вопросы молекулярно-генетических механизмов, лежащих в основе реализации полигенной предрасположенности к данному классу болезней, детерминированной изменчивостью, интегрированного комплекса антиоксидантных и прооксидантных ферментов. В связи с потенциальной вовлеченностью генов ферментов АОС в этиопатогенез распространенных и социально значимых мультифакториальных заболеваний представляется крайне необходимым осуществить комплексное молекулярно-генетическое исследование вклада полиморфных вариантов данных генов в формирование предрасположенности к данному классу болезней человека.

Цель исследования: осуществить комплексный молекулярно-генетический анализ вовлеченности полиморфизма генов ферментов антиоксидантаой системы в развитие распространенных мультифакториальных заболеваний у человека на примере язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, бронхиальной астмы и гипертонической болезни.

Указанные мультифакториальные заболевания были выбраны в качестве объектов для исследования в связи с тем, что они представляют собой наиболее распространенные нозологические формы каждой из трех различных физиологических систем и характеризуются, с одной стороны, специфичными особенностями патогенеза и, с другой, нарушениями свободнорадикальных процессов. В этой связи результаты, полученные при изучении данных болезней, могут быть экстраполированы на большой спектр мультифакториальных заболеваний, патогенетически общих с исследуемой патологией.

Задачи исследования:

1. Изучить популяционную распространенность полиморфных вариантов генов ферментов антиоксидантной системы среди русских жителей ЦентральноЧерноземного региона Российской Федерации.

2. Провести анализ ассоциаций полиморфизма генов ферментов антиоксидантной системы с предрасположенностью к трем патогенетически самостоятельным мультифакториальным заболеваниям: язвенной, болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, бронхиальной астме и гипертонической болезни.

3. Установить особенности ассоциаций полиморфных вариантов генов антиоксидантной системы с предрасположенностью к различным клинико-патогенетическим вариантам рассматриваемых мультифакториальных заболеваний с учетом полового диморфизма и возраста их манифеста.

4. Провести оценку фенотипических эффектов генетических моделей взаимодействия между аллелями генов антиоксидантной системы, которые будут ассоциированы с предрасположенностью к изучаемым МФЗ, с учетом полового диморфизма и возраста начала болезней.

5. Исследовать сопряженность фенотипических эффектов полиморфных вариантов генов антиоксидантной системы с влиянием средовых факторов прооксидантного и антиоксидантно! о действия в реализации наследственной предрасположенности к изучаемым мультифакториальным заболеваниям.

6. Проанализировать взаимодействия между генами ферментов антиоксидантной системы, а также взаимодействия генов АОС с другими генами-регуляторами гомеостаза и дать оценку роли указанных взаимодействий в этиопатогенезе изучаемых мультифакториальным заболеваниям.

7. Исследовать и смоделировать с помощью биоинформатических подходов взаимодействия генов ферментов антиоксидантной системы с известными кандидатными генами рассматриваемых заболеваний и оценить роль генной сети редокс-гомеостаза в формировании генетической компоненты подверженности отдельным клинико-патогенетическим вариантам изучаемых мультифакториальных заболеваний.

8. Провести анализ величин неравновесия по сцеплению и гаметических корреляций между полиморфными вариантами генов ферментов антиоксидантной системы в норме и при каждом из изучаемых мультифакториальных заболеваний.

Научная новизна исследования:

Впервые в рамках одного исследования был осуществлен комплексный молекулярно-генетический анализ полиморфизма генов ферментов антиоксидантной системы при трех патогенетически самостоятельных и распространенных мультифакториальных заболеваниях - язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, бронхиальной астмы и гипертонической болезни. Реализованный в настоящей работе комплексный подход, включающий стандартные методы генетической эпидемиологии, статистической генетики и компьютерного моделирования, позволил установить новые генетические маркеры предрасположенности к различным клинико-патогенетическим вариантам изучаемых МФЗ - 10 новых кандидатных генов (12 ДНК-маркеров) бронхиальной астмы, 8 новых кандидатных генов гипертонической болезни и 8 новых кандидатных генов (9 ДНК-маркеров) язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки. Эффективность использованного в работе подхода позволила сформировать новое направление исследований в медицинской генетике, связанное с комплексной оценкой вовлеченности генов ферментов антиоксидантной системы в формировании предрасположенности к патогенетически различным мультифакториальным заболеваниям человека. Получены новые данные о вовлеченности полиморфных генов ферментов АОС в формирование предрасположенности к патогенетически различным мультифакториальным заболеваниям и описаны возможные молекулярные механизмы, посредством которых данные гены сопряжены с патогенезом каждой из изученных болезней. Впервые была установлена модифицирующая роль генов ферментов АОС в детерминации возраста манифестации мультифакториальных заболеваний и выявлен выраженный половой диморфизм во взаимосвязях генов АОС с риском развития изучаемых МФЗ. Впервые было установлено, что в основе формирования генетической предрасположенности к патогенетически самостоятельным нозологическим формам мультифакториальных заболеваний лежат структурно-функциональные особенности взаимодействий генов ферментов редокс-гомеостаза, патологические эффекты которых зависят от влияния факторов внешней среды прооксидантного и антиоксидантного действия. С использованием методов 8АА и МЖ впервые смоделированы взаимодействия генов ферментов прооксидантого и антиоксидантного действия, а также изучена их взаимосвязь с другими генами-регуляторами гомеостаза при различных клинико-патогенетических вариантах мультифакториальных заболеваний с учетом полового диморфизма. Основываясь на результатах многоэтапного анализа межгенных взаимодействий и стохастического моделирования, были впервые построены модели генных взаимодействий системы редокс-гомеостаза при различных клинико-патогенетических формах изученных МФЗ и показаны существенные различия в характере их организации у мужчин и женщин.

Научно-практическая значимость работы:

Результаты выполненной работы открывают новые перспективы для более глубокого изучения молекулярно-генетических механизмов, посредством которых полиморфные гены ферментов АОС вовлечены в этиологию и патогенез не только язвенной болезни, бронхиальной астмы и гипертонической болезни, но и многих других распространенных мультифакториальных заболеваний. Для доклинической диагностики МФЗ генетическое тестирование полиморфизма генов ферментов АОС позволит не только выявить ключевые межгенные взаимодействия, формирующие предрасположенность к заболеванию, оценить возможные патогенетические механизмы его развития, но и идентифицировать спектр возможных средовых факторов, способных спровоцировать возникновение или обострение той или иной патологии. Полученные в результате генетического тестирования данные по полиморфным вариантам генов АОС могут быть применимы для определения подходов к профилактике МФЗ в отягощенных семьях в рамках медико-генетического консультирования. Сведения о полиморфизме генов антиоксидантных ферментов дают ценную информацию об особенностях функционирования системы антиоксидантной защиты в целом, и открывают широкие возможности для практического применения элементов индивидуализированной генотип-специфической терапии и профилактики широкого спектра мультифакториальных заболеваний, посредством контроля над потенциально регулируемыми средовыми факторами риска прооксидантного и антиоксидантного действия. Результаты, полученные в ходе настоящего исследования, формируют новые представления о роли генов ферментов АОС в формировании предрасположенности к мультифакториальным заболеваниям и создают теоретическую и концептуальную основу для расширения и практического внедрения знаний об этиологии и патогенезе самого распространенного класса болезней человека в образовательный процесс, не только в рамках медицинской генетики, но и медицины, в целом. В частности, результаты исследования могут быть использованы при чтении специальных курсов по медицинской и клинической генетике, биохимии, патофизиологии, внутренним болезням в вузах медицинского и медико-биологического профиля, а также на курсах повышения квалификации медицинских работников.

Положения, выносимые на защиту:

1. Гены ферментов антиоксидантной системы вовлечены в формирование предрасположенности к патогенетически различным мультифакториальным заболеваниям: бронхиальной астме, гипертонической болезни и язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, а генетическая основа их развития характеризуется значительной аллельной и локусной гетерогенностью, проявляющейся на фенотипическом уровне выраженным половым диморфизмом предрасположенности к данным болезням и варьирующим возрастом их манифеста.

2. Отклонения частот аллелей и генотипов ферментов АОС при мультифакториальных заболеваниях, несмотря на свою специфичность при каждом виде патологии, характеризуются преимущественным накоплением среди больных функционально активных аллелей генов ферментов прооксидантного действия, в сочетании с функционально неполноценными аллельными вариантами генов ферментов антиоксидантного действия, тем самым, формируя генетическую основу для нарушений эндогенного баланса между прооксидантами и антиоксидантами, которая, в свою очередь, может способствовать смещению редокс-гомеостаза в сторону усиления СРО, формирования окислительного стресса и оксидативного повреждения органов и тканей.

3. Патологические эффекты генотипов полиморфных генов ферментов АОС в отношении риска возникновения МФЗ проявляются в зависимости от прооксидантного и антиоксидантного влияния факторов внешней среды. При прооксидантном действии среды генотипы ферментов АОС, по-видимому, потенцируют их негативное влияние на органы и ткани посредством усиления СРО, увеличивая риск развития болезней, тогда как, в условиях антиоксидантного действия среды генотипы ферментов АОС могут не проявляться патологическими изменениями фенотипа или даже обладать защитными свойствами в отношении риска развития той или иной патологии.

4. Генетическую основу для формирования различных клинико-патогенетических вариантов мультифакториальных заболеваний составляют тесные и специфичные взаимодействия между генами ферментов антиоксидантной системы и генами-регуляторами гомеостаза, большую часть которых представляют известные гены-кандидаты изученных болезней, что может свидетельствовать о тесной сопряженности в функционировании системы редокс-гомеостаза с другими физиологическими системами, вовлеченными в молекулярные звенья патогенеза рассмотренных мультифакториальных заболеваний.

5. Гены системы редокс-гомеостаза организованы в сложную иерархичную сеть ферментов прооксидантного и антиоксидантного действия, которая характеризуется принципиальными различиями взаимосвязей ее структурных составляющих не только между разными видами патологий, но и между мужчинами и женщинами. Среди генов системы редокс-гомеостаза можно выделить как "главные гены", от взаимодействия которых в наибольшей степени зависит риск возникновения того или иного заболевания, так и "гены-модификаторы", патологические эффекты которых не имеют самостоятельного значения для развития болезней и, благодаря эпистатическим взаимодействиям с "главными генами", могут не иметь существенного проявления на фенотипическом уровне.

6. Между аллельными вариантами генов ферментов антиоксидантной системы обнаружены специфичные для каждого мультифакториального заболевания гаметические корреляции, свидетельствующие, с одной стороны, о разнообразии эволюционно сложившихся адаптивных вариантов гаплогрупп ферментов редокс-гомеостаза, с другой - о несовершенстве приспособительных свойств отдельных гаплогрупп, которые в условиях современной техногенной цивилизации и химического загрязнения окружающей среды, могут потенцировать оксидативные повреждения биоструктур и способствовать формированию стойких патологических состояний.

Апробация результатов работы и публикации:

Материалы диссертационной работы доложены и обсуждены на IV и V съездах Российского общества медицинских генетиков (Курск, 2000; Уфа, 2005), на 3-м съезде ВОГиС (Москва, 2004), на Международной научной конференции "Экология, окружающая среда и здоровье населения Центрального Черноземья" (Курск, 2005), на научной конференции международного общества по изучению вариабельности генома человека HGVS (Киото, Япония, 2005), на VI и VH съездах научного общества гастроэнтерологов России (Москва, 2006, 2007), на Российской конференции с международным участием "Медико-биологические аспекты мультифакториальной патологии" (Курск, 2006), на Всероссийской научной конференции с международным участием "Физиолого-шгиенические проблемы экологии человека" (Белгород, 2007), на VIII научной конференции «Генетика человека и патология» (Томск, 2007), на Международной (Российско-Японско-Американской) научно-практической конференции "Современные технологии и общая концепция профилактики и лечения сердечно-сосудистых заболеваний" (Хабаровск, 2007), на ГУ международном симпозиуме "Computational Methods in Toxicology and Pharmacology Integrating Internet Resources" (Москва 2007), на Российском национальном конгрессе кардиологов и конгрессе кардиологов стран СНГ (Москва, 2007, 2008), на научно-практической конференции "Современные проблемы клинической генетики" (Москва, 2008), на 11-м Семинаре "New trends in chemical toxicology" (Москва, 2008), на итоговых научных сессиях КГМУ и отделения медико-биологических наук Центрально-Черноземного научного центра РАМН (Курск, 2005-2009). По материалам диссертации опубликовано 43"печатных работы, в том числе статей в рецензируемых журналах, рекомендованных ВАК Минобрнауки России для публикации результатов докторских диссертаций на соискание ученой степени биологических наук. Диссертантом Получен диплом на открытие и имеется 1 патент на изобретение.

Объем и структура диссертационной работы:

Диссертация состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов, 4 глав собственных результатов, обсуждения, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы и приложений. Работа изложена на 338 страницах машинописного текста, иллюстрирована 64 таблицами и 51 рисунком, содержит 19 приложений. Список литературы включает 401 источник: 72 отечественных и 329 зарубежных.

Заключение диссертации по теме «Генетика», Солодилова, Мария Андреевна

295 ВЫВОДЫ

Полиморфные варианты генов ферментов антиоксидантной системы в популяции русских жителей Центрального Черноземья характеризовались широким аллельным разнообразием. Распределения частот генотипов большей части изученных полиморфизмов генов АОС находились в соответствии с равновесием Харди-Вайнберга, а частоты аллелей в исследованной популяции были сопоставимы с таковыми у жителей Центральной и Восточной Европы.

2. Установлены статистически значимые ассоциации аллелей и генотипов генов ферментов антиоксидантной системы с риском развития различных клинико-патогенетических вариантов бронхиальной астмы, гипертонической болезни и язвенной болезни. Все представленные ассоциации аллелей и генотипов АОС с МФЗ были выявлены впервые.

3. В ассоциациях генотипов ферментов антиоксидантной системы с изученными клинико-патогенетическими вариантами МФЗ наблюдался выраженный половой диморфизм. Генотипы ферментов антиоксидантной системы оказывали модифицирующее влияние на возраст манифеста различных клинико-патогенетических вариантов рассмотренных МФЗ.

4. Совместная оценка влияний полиморфных вариантов генов антиоксидантной системы со средовыми факторами прооксидантного и антиоксидантного действия на риск развитая изучаемых болезней выявила генотип-средовые взаимодействия, формирующие предрасположенность к тому или иному виду МФЗ. Эти взаимодействия характеризовались наличием потенцирующих патологических влияний генотипов ферментов АОС в отношении риска развития различных болезней только при условии прооксидантного действия среды, тогда как в присутствии антиоксидантного действия среды патологические влияния этих генотипов не проявлялись, а в отдельных случаях наблюдалось снижение риска развития заболеваний.

5. По отдельным полиморфным вариантам генов ферментов антиоксидантной системы, а именно GPX1 P198L, GPX4 +26501>С, GSR Т/С и CYBA 640A>G, установлены различия генетических моделей их фенотипических эффектов, которые проявлялись не только в ассоциациях с различными юшнико-патогенетическими формами МФЗ, но и зависели от возраста манифеста болезней и полового диморфизма.

6. Анализ частот парных взаимодействий генотипов ферментов антиоксидантной системы выявил статистически значимые различия в их распределении между группами здоровых и больных по большому спектру межгенных комбинаций. Несмотря на специфичность взаимодействий генотипов по каждому МФЗ у мужчин и женщин, общая тенденция обнаруженных ассоциаций характеризовалась преимущественным накоплением среди больных отдельных вариантов генотипов ферментов прооксидантного и антиоксидантного действия.

7. Сопоставление частот парных сочетаний генотипов ферментов антиоксидантной системы и других генов-регуляторов гомеостаза выявило значительное число статистически значимых различий в их распределении между группами здоровых и больных. Подавляющее число установленных ассоциаций с МФЗ включало взаимодействия генов ферментов АОС с известными генами предрасположенности к рассмотренным патологиям.

8. Использование математического моделирования для анализа межгенных взаимодействий позволило установить различия качественного и количественного характера во взаимодействиях между генами ферментов антиоксидантной системы и известными генами-кандидатами изученных болезней. Выявлены конкретные гены, взаимодействие которых в наибольшей степени определяло высокий риск развития заболевания (т.н. главные гены), а также гены-модификаторы (т.н. "генетический фон"), эффекты которых не находили существенного отражения в формировании патологического фенотипа.

9. Выявлено значительное число статистически значимых гаметических корреляций различной направленности и степени выраженности между аллелями генов ферментов антиоксидантной системы, как в норме, так и при бронхиальной астме, гипертонической болезни и язвенной болезни. При этом структура паттернов гаметического неравновесия по сцеплению между аллельными вариантами генов АОС характеризовалась выраженными различиями между контрольной группой и больными различными нозологическими формами мультифакториальных заболеваний.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Рекомендовать для внедрения в практику медико-генетического консультирования тестирование полиморфизма генов ферментов антиоксидантной системы с целью осуществления доклинической диагностики бронхиальной астмы, гипертонической болезни и язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, а также индивидуального прогнозирования риска их возникновения.

2. В рамках медико-генетического консультирования в комплекс обследования больных с бронхиальной астмой, гипертонической болезнью и язвенной болезнью желудка и двенадцатиперстной кишки помимо включения исследования полиморфизма генов ферментов антиоксидантной системы необходимо использовать данные о средовых факторах риска прооксидантного и антиоксидантного действия для более корректной вероятностной оценки риска возникновения заболеваний.

3. С целью оптимизации поиска генов предрасположенности к распространенным мультифакториальным заболеваниям полигенной природы, расшифровки молекулярных механизмов их патогенеза, а также анализа организации и функционирования генных сетей предлагается проведение совместного генетического тестирования полиморфизма генов ферментов антиоксидантной системы с другими тестируемыми генами-кандидатами болезней раздельно у мужчин и женщин.

4. Внедрить результаты исследования в образовательный процесс в рамках изучения специальных курсов по медицинской и клинической генетике, биохимии, патофизиологии, внутренним болезням в вузах медицинского и медико-биологического профиля, а также на курсах повышения квалификации медицинских работников.

Список литературы диссертационного исследования доктор биологических наук Солодилова, Мария Андреевна, 2009 год

1. Активированные кислородные метаболиты в монооксигеназных реакциях. / В.В. Ляхович, В.А. Вавилин, Н.К. Зенков, Е.Б. Меньщикова // Бюл. СО РАМН. -2005. -№4(118).- С.7-12.

2. Антиоксиданты и атеросклероз: Критический анализ проблемы и направление дальнейших исследований / В.З. Ланкин, А.К. Тихазе, А.И. Каминный, Ю.Н. Беленков // Патогенез. 2004. - №1. - С. 71-86.

3. Артюхов, В.Г. Биологические мембраны: структурная организация, функции, модификация физико-химическими агентами: учеб. пособие / В.Г. Артюхов, М.А. Наквасина. Воронеж: изд-во ВГУ, 2000. - 296 с.

4. Ахмадишина, Л.З. Полиморфизм генов монооксигеназной системы и антиоксидантной защиты у больных хроническими заболеваниями дыхательной системы в республике Башкортостан: автореф. дис. . канд. биол. наук / Л.З. Ахмадишина. Уфа, 2007. - 23 с.

5. Барабой, В.А. Окислительно-антиоксидантный гомеостаз в норме и патологии / В А. Барабой, Д.А. Сутковой. Киев: Наукова думка, 1997.-420 с.

6. Болдырев, АА. Карнозин: эндогенный физиологический корректор активности антиоксидантной системы организма / A.A." Болдырев, С.Л. Стволинский, Т.Н. Федорова// Успехи физиол. наук. 2007. - Т. 38, № 3. - С. 57-71.

7. Болевич, С.Б. Бронхиальная астма и свободнорадикальные процессы (патогенетические, клинические и терапевтические аспекты) / С.Б. Болевич. М.: ОАО Изд-во «Медицина», 2006. -256 с.

8. Бочков, Н.П. Клиническая генетика: учеб. для вузов / Н.П. Бочков. 2-е изд., перераб. и доп. - М.: ГЭОТАР-МЕД, 2002. - 448 с.

9. Бронхиальная астма. Глобальная стратегия // Пульмонология. 1996. -Прил.-С. 1-166.

10. Бурлакова, Е.Б. Молекулярные механизмы действия антиоксидантов при лечении сердечно-сосудистых заболеваний / Е.Б. Бурлакова // Кардиология. -1980.-№8.-С. 48-52.

11. Вейр, Б. Анализ генетических данных. Дискретные генетические признаки / Б. Вейр. М.: Мир, 1995. - 400 с.

12. Величковский, Б.Т. Свободнорадикальное окисление как звено срочной и долговременной адаптации организма к факторам окружающей среды / Б.Т. Величковский // Веста. РАМН. 2001. - № в. - С. 45-52.

13. Владимиров, Ю.А. Перекисное окисление липидов в биологических мембранах / Ю.А. Владимиров, А.И. Арчаков. М.: Наука, 1972.- 252 с.

14. Владимиров, Ю.А. Свободные радикалы в биологических системах / Ю.А. Владимиров // Соросовский образовательный журн. 2000. - Т.6, №12.- С. 1319.

15. Генетические маркеры бронхолегочных заболеваний профессионального генеза на примере полиморфных генов глутатион-S-трансферазы М1 и цитохрома Р-4501А1 / Г.В. Пай, Л.П. Кузьмина, О.В. Ковчан и др. // Мед. генетика,- 2003. Т. 2. - С. 223-226.

16. Генные сети / H.A. Колчанов, Е.А. Ананько, Ф.А. Колпаков и др. // Молекулярная биология. 2000. - Т.34, №4. - С.533-544.

17. Геномика медицине / под ред. В.И. Иванова, Л.Л. Киселева. - М.: ИКЦ "Академкнига", 2005. - 392 с.

18. Гены антиоксидантной защиты и предрасположенность к сахарному диабету / Д.А. Чистяков, К.В. Савостьянов, Р.И. Туракулов и др. // Сахарный диабет. 2000. - №3. http://www.diabet.ru/Sdiabet/2000-03/2000-03-01 .htm

19. Гинтер, E.K. Эволюция представлений о генетической природе мультифакториальных заболеваний / Е.К. Гинтер // Мед. генетика. 2003. - Т.2, № 4.-С. 146-156.

20. Дубинина, Е.Е. Продукты метаболизма кислорода в функциональной активности клеток (жизнь и смерть, созидание и разрушение). Физиологические и клинико-биохимические аспекты / Е.Е. Дубинина. М.: Мед. Пресса, 2006. - 400 с.

21. Егорова, О.В. Клинико-генетическое исследование больных миомой матки: автореф. дис. канд. биол. наук / О.В. Егорова. Уфа, 2007. - 23 с.

22. Зборовская, И.А. Антиоксидантная система организма, ее значение в метаболизме. Клинические аспекты / И.А. Зборовская, М.В. Банникова // Вестн. РАМН.- 1995. № 6.- С.53-60.

23. Зенков, Н.К. Окислительный стресс. Биохимический и патофизиологический аспекты / Н.К. Зенков, В.З. Ланкин, Е.Б. Меньшикова. — М.: Наука/Интерпериодика, 2001. — 343 с.

24. Зозуля, Ю.А. Свободнорадикальное окисление и антиоксидантная защита при патологии головного мозга/Ю.А. Зозуля, В. А. Барабой, Д.А. Сутковой. М.: Знание-М, 2000.-9 с.

25. Иванов, В.П. Белки клеточных мембран и сосудистые дистонии у человека / В.П. Иванов, A.B. Полоников, М.А. Солодилова. Курск: КГМУ, КМИ, 2004.-280 с.

26. Казимирко, В.К. Антиоксидантная система и ее функционирование в организме человека / В.К. Казимирко // Медицинская газета «Здоровье Украины».-2004. № 98. http://www.health-ua.org/article/health/773.html.

27. Красновский, A.A. Синглетный молекулярный кислород: механизмы образования и пути дезактивации в фотосинтетических системах / A.A. Красновский //Биофизика. -1994. Т. 36, № 2. - С.236-250.

28. Кулинский, В.И. Активные формы кислорода и оксидативная модификация макромолекул: польза, вред и защита / В.И. Кулинский // Соросовский образовательный журн. 1999. - № 1.- С.2-7.

29. Кулинский, В.И. Активные формы кислорода и оксидативная модификация макромолекул: польза, вред и защита / В.И. Кулинский, JLC. Колесниченко // Успехи современ. биологии. 1990. - Т. 110, № 1 (4). - С.20-32.

30. Ланкин, В.З. Свободные радикальные процессы в норме и при заболеваниях сердечно-сосудистой системы / В.З. Ланкин, А.К. Тихазе, Ю.М. Беленков. М.: НИИ кардиологии, 2000. - 69с.

31. Лукьянова, Л.Д. Кислородзависимые процессы в клетке и функциональное состояние / Л.Д. Лукьянова, Б.С. Балмуханов, А.Т. Уголев. -М.: Наука, 1982.-315 с.

32. Мазо, В.К. Глутатион как компонент антиоксидантной системы желудочно-кишечного тракта / В.К. Мазо // Рос. журн. гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. -1998 . -№ 1. С. 47-53.

33. Маниатис, Т. Методы генной инженерии. Молекулярное клонирование: пер. с англ. / Т. Маниатис, Э. Фрич, Д. Сэмбрук. М.: Мир, 1984. -480 с.

34. Марусин, A.B. Изменчивость и наследуемость антиоксидантной активности плазмы крови в Сибирских популяциях: автореф. дис. . канд. биол. наук / A.B. Марусин. Томск, 2001. - 21 с.

35. Меньшикова, Е.Б. Антиоксиданты и ингибиторы радикальных окислительных процессов / Е.Б. Меныцикова, Н.К. Зенков // Успехи современ. биологии.- 1993. Т.113, вып.4,- С.442-455.

36. Пасечников, В. Д. Активность циклаз, перекисное окисление липидов и состояние эндогенной антиокислительной системы слизистой оболочки желудка при лечении язвенной болезни / В.Д. Пасечников, В.И. Мосин //Клинич. медицина. -1988. -№5.-С.75-81.

37. Паук, В.В. Молекулярно-генетические основы долголетия по полиморфизму ядерного и митохондриального геномов: автореф. дис. . канд. биол. наук / В.В. Паук. Уфа, 2007. - 23 с.

38. Поберезкина, Н.Б. Биологическая роль супероксйддисмутазы / Н.Б. Поберезкина, Л.Ф. Осинская // Укр. биохим. журн.- 1989. Т. 61, № 2. - С. 14 — 27.

39. Подопригорова, В.Г. Оксидативный стресс и язвенная болезнь / В.Г. Подопригорова. М.: ОАО Изд-во «Медицина», 2004. -176с.

40. Полиморфизм генов интерлейкинов и их рецепторов: популяционная распространенность и связь с атопической бронхиальной астмой / М.Б. Фрейдин, В.П. Пузырев, Л.М. Огородова и др. // Генетика. 2002. - Т.38, №12. - С. 1-9.

41. Полоников, А.В. Полиморфизм генов ферментов биотрансформации ксенобиотиков и их комплексное влияние на предрасположенность к мультифакториальным заболеваниям: автореф. дис. . д-ра мед. Наук / А.В. Полоников. -М., 2006. 50с.

42. Пузырев, В.П. Геномная медицина настоящее и будущее / В.П. Пузырев // Молекулярно-биологические технологии в медицинской практике / под ред. А.Б. Масленникова. - Новосибирск: Альфа Виста, 2003. - Вып.З. - С.3-26.

43. Пузырев, В.П. Патологическая анатомия генома человека / В.П. Пузырев, В.А. Степанов. Новосибирск: Наука, 1997. - 224 с.

44. Пузырев, В.П. Состояние и перспективы геномных исследований в генетической кардиологии / В.П. Пузырев // Веста. РАМН. 2000. - № 7. - С.28-33.

45. Реброва, О.Ю. Статистический анализ медицинских данных. Применение пакета прикладных программ STATISTICA / О.Ю. Реброва. М.: Медиасфера, 2003. - 312 с.

46. Роль оксида азота и кислородных свободных радикалов в патогенезе артериальной гипертензии / Е.Б. Манухина, Н.П. Лямина, П.В. Долотовская и др. // Кардиология. 2002. - № 11. - С. 73-84.

47. Рулева, Н.Ю. Миелопероксидаза: биологические функции и клиническое значение / Н.Ю. Рулева, М.А. Звягинцева, С.Ф. Дугин // Современные наукоемкие технологии. 2007. - № 8. - www.rae.ru.

48. Садовникова, И.П. Влияние геропротекторов-антиоксидантов на иммунные реакции / И.П. Садовникова // Итоги науки и техники ВИНИТИ. Сер. Общие проблемы биологии. -1986. № 5. - С. 69 - 109.

49. Свободнорадикальное окисление и антиоксидантная терапия / В.к. Казимирко, В.И. Мальцев, В.Ю. Бутылин, Н.И. Горобец. Киев: Морион, 2004. -159 с.

50. Середенин, С.Б. Лекции по фармакогенетике / С.Б. Серединин. М.: МИА, 2004.-303 с.

51. Система антиоксидантной защиты организма и старение / A.A. Подколзин, А.Г. Мегреладзе, В.И. Донцов и др. // Профилактика старения. 2000. -№ 3. - http://medi.ru/doc/70.htm.

52. Скулачев, В.П. Стратегии эволюции и кислород / В.П. Скулачев // Природа. -1998. № Ю00. http://vivovoco.rsl.ruA^V/PAPERS/NATURE/SKUL.HTM.

53. Скулачев, В.П. Явление запрограммированной смерти. Митохондрии, клетки и органы: роль активных форм кислорода / В.П. Скулачев // Соросовский образовательный журн. 2001. -Т.7, № 6. - С.6-10.

54. Соколовский, В.В. Антиоксиданты в профилактике и терапии заболеваний / В.В. Соколовский // Междунар. мед. обзоры. 1993. - № 1. -С. 11-14.

55. Соколовский, В.В. Тиоловые антиоксиданты в молекулярных механизмах неспецифической реакции организма на экстремальные воздействия (обзор) / В.В. Соколовский // Вопр. мед. химии. 1988. - Т. 34, вып. 6. - С.2-11.

56. Состояние перекисного окисления липидов, антиоксидантной защиты крови у больных инфарктом миокарда, отягощенным недостаточностью кровообращения / Н.И. Тарасов, А.Т. Тепляков, Е.В. Малахович и др. // Терапевт, арх. 2002. - №12. - С. 12-15.

57. Степаненко, И.Л. Регуляция генных сетей стрессового ответа активными формами кислорода / И.Л. Степаненко // Эколог, генетика. 2004. - Т. 2, вып. 1.-С.4-12.

58. Трубников, Г.А. Антиоксиданты в комплексной терапии больных хроническим бронхитом / Г.А. Трубников, Ю.И. Журавлев // Рос. мед. журн. 1998. -№2. - С.38-41.

59. Украинцева, C.B. Анализ генетической гетерогенности бронхиальной астмы в связи с возрастом начала заболевания / C.B. Украинцева, A.C. Сергеев // Генетика. 2000. - № 2. - С. 266-270.

60. Фогель, Ф. Генетика человека: в 3 т. : пер. с англ. / Ф. Фогель, А. Мотульски. М.: Мир, 1990.

61. Фридович, И. Свободные радикалы в биологии / И. Фридович. М.: Мир, 1979.-С. 1,272- 308.

62. Худолей, В.В. Канцерогены: характеристики, закономерности, механизмы действия / В.В. Худолей. СПб.: НИИ Химии СпбГУ, 1999. - 419 с.

63. Шилов, В.Н. Молекулярные механизмы структурного гомеостаза / В.Н. Шилов. М.: Интерсигнал, 2006. - 288 с.

64. A basis for differentiating among the multiple human mu-glutathione S-transferases and molecular cloning of brain GSTM5 / Y. Takahashi, E.A. Campbell, Y.J. Hirata et al. // Biol. Chem. 1993. - Vol. 268. - P. 8893-8898.

65. A comprehensive evaluation of the enzymatic and nonenzymatic antioxidant systems in childhood asthma / C. Sackesen, H. Ercan, E. Dizdar et al. // J. Allergy. Clin. Immunol. 2008. - Vol. 122, № 1. - P. 78-85.

66. A comprehensive review of genetic association studies / J.N. Hirschhom, K. Lohmueller, E. Byrne, K. Hirschhom // Genet. Med. -2002. Vol.4, №2. - P.45-61.

67. Altshuler, D. Genetic polymorphisms and disease / Altshuler D., Kruglyak L., Lander E. //N. Engl. J. Med. 1998. - Vol.336: - P. 1626.

68. A generalized combinatorial approach for detecting gene-by-gene and gene-by-environment interactions with application to nicotine dependence / X.Y. Lou, G.B. Chen, L. Yan et al. // Am. J. Hum. Genet. -2007. Vol. 80. - P.l 125-1137.

69. A haplotype-based case-control study examining human extracellular superoxide dismutase gene and essential hypertension / T. Naganuma, T. Nakayama, N. Sato et al. //Hypertens Res. -2008. Vol. 31, № 8. - P. 1533-1540.

70. A myeloperoxidase polymorphism associated with reduced risk of lung cancer / M.B. Schabath, M.R. Spitz, W.K. Hong et al. // Lung. Cancer. 2002. - Vol. 37. -P.35-40.

71. A novel MHC class I-like gene is mutated in patients with hereditary haemochromatosis / J.N. Feder, A. Gnirke, W. Thomas, Z. Tsuchihasi // Nat. Genet. -1996,-Vol. 13,-P. 399-408.

72. A novel single nucleotide polymorphism in the 3-prime untranslated region of human glutathione peroxidase 4 influences lipoxygenase metabolism / S. Villette, J.A.M. Kyle, K.M. Brown et al. // Blood Cells Molec Dis. 2002. - Vol. 29. - P. 174-178.

73. A physical and functional map of the human TNF-alpha/NF-kappa-B signal transduction pathway / T. Bouwmeester, A. Bauch, H. Rufifher et al. // Nature Cell Biol. -2004.- Vol. 6,-P. 97-105.

74. A polymorphism in SOD2 is associated with development of Alzheimer's disease / H.W. Wiener, R.T. Perry, Z. Chen et al. // Genes Brain Behav. 2007. - Vol.6, № 8.-P. 770-775.

75. A polymorphism in the promoter region of catalase is associated with blood pressure levels / Z. Jiang, J.M. Akey, J. Shi et al. // Hum. Genet. 2001. - Vol. 109.- P.95-98.

76. A population-based association study of SNPs of GSTP1, MnSOD, GPX2 and Barrett's esophagus and esophageal adenocarcinoma / SJ. Murphy, A.E. Hughes, C.C. Patterson et al. // Carcinogenesis. 2007. - Vol. 28, № 6. - P. 1323-1328.

77. A refined physical map of the long arm of human chromosome 16 / L.Z. Chen, P.C. Harris, S. Apostolou et al. // Genomics.-1991.- Vol. 10,- P.308-312.

78. A simulation study of the number of events per variable in logistic regression analysis / P. Peduzzi, J. Concato, E. Kemper et al. // J. Clin. Epidemiol. 1996. - Vol. 49. -P. 1373-1379.

79. A testing framework for identifying susceptibility genes in the presence of epistasis / J. Millstein, D.V. Conti, F.D. Gilliland, WJ. Gauderman // Am. J. Hum. Genet-2006.-Vol. 78.-P. 15-27.

80. Activation of complement in normal serum b hydrogen peroxide and hydrogen peroxide-related oxygen radicals produced by activate neutrophils / M. Shingu, S. Nonaka, H. Nishimukai et al. // Clin, and Exp. Immunol. -1992. Vol. 90. - P.72-78.

81. Ager, A. Differntial efects of hydrogen peroxide on induces of endotelial cell function / A. Ager, J.L. Gordon // J. Exp. Med. 1984. - Vol. 159. - P. 592-603.

82. Alam, K. The effect of hydroxyl radical on the atigenicity of native DNA / K. Alam, A. Ali, R. Ali // FEBS Ltt. 1993. - Vol. 319.-P. 66-70.

83. Alexander, R.W. Hypertension and the pathogenesis of atherosclerosis. Oxidative stress and the mediation of arterial inflammatory response: a new perspective / R.W. Alexander //Hypertension.- 1995.-Vol. 25.-P. 155-161.

84. Allen, R.G. Oxidative stress and gene regulation / R.G: Allen, M. Tresini // Free Radic. Biol. Med. 2000. - Vol. 28. - P. 463-499.

85. An allelic association implicates myeloperoxidase in the etiology of acute promyelocytic leukemia / W.F. Reynolds, E. Chang, D. Douer et al. // Blood. 1997. -Vol. 90.-P. 2730-2737.

86. An Alu element in the myeloperoxidase promoter contains a composite SP1 -thyroid hormone-retinoic acid response element / FJ. Piedrafita, R.B. Molander, GJ. Vansant et al. //Biol.Chem. -1996. Vol. 271. - P.14412-14420.

87. An association between NQOl genetic polymorphism and risk of bladder cancer / SJ. Park, H. Zhao, M.R. Spitz et al. // Mutat. Res. 2003. - Vol. 536, № 1-2. -P.131-137.

88. Analysis of common transforming growth factor beta-1 gene polymorphisms in gastric and duodenal ulcer disease: Pilot study / A.V. Polonikov, V.P. Ivanov, D.A. Belugin et al. // J. Gastroenterol. Hepatol. 2007. - Vol. 22, № 4. - P. 555-564.

89. Armstrong, R.N. Structure, catalytic mechanism, and evolution of the glutathione transferases / R.N. Armstrong // Chem. Res. Toxicol. -1997. Vol.10. - P.2-18.

90. Arthur, J.R. The glutathione peroxidases / J.R. Arthur // Cell. Mol. Life. Sci. -2000.-Vol. 57.- P.1825-1835.

91. Association between manganese superoxide dismutase (MnSOD) gene polymorphism and breast cancer risk / K. Mitrunen, P. Sillanpaa, V. Kataja et al. // Carcinogenesis. 2001. - Vol. 22, № 5. - P. 827-829.

92. Association of antioxidant enzyme gene polymorphisms and glutathione status with severe acute pancreatitis / S.H. Rahman, K. Ibrahim, M. Larvin et al. // Gastroenterology. 2004. - Vol. 126, № 5. - P. 1312-1322.

93. Association of CAT polymorphisms with catalase activity and exposure to environmental oxidative stimuli /R. Nadif, M. Mintz, A. Jedlickaet al. //Free Radic Res-2005,- Vol. 39.-P. 1345-1350.

94. Association of common variation in glutathione S-transferase genes with premature development of cardiovascular disease in patients with systemic sclerosis / C.A.N. Palmer, V. Young, M. Ho et al. // Arthritis Rheumatism. 2003. - Vol. 48. - P. 854-855.

95. Association of the myeloperoxidase -468G>A polymorphism with gastric inflammation and duodenal ulcer risk / P.I. Hsu, J.J. Jwo, H.H. Tseng et al. // World J. Gastroenterol. -2005.- Vol. 11, № 18.- P.2796-2801.

96. Associations between GPX1 Prol98Leu polymorphism, erythrocyte GPX activity, alcohol consumption and breast cancer risk in a prospective cohort study / G.

97. Ravn-Haren, A. Olsen, A. Tjonneland et al. // Carcinogenesis. 2006. - Vol. 27. - P. 820825.

98. Associations of catalase gene polymorphisms with bone mineral density and bone turnover markers in postmenopausal women / B. Oh, S.Y. Kim, D.J. Kim wt al. // J. Med. Genet. 2007. - Vol. 44, № 1. - P. 62.

99. Babior, B.M. Biological defense mechanisms. The production by leukoctes of superoxid, a potential bactericidal agent / B.M. Babior, R.S. Kipness, J.T. Carnutte et al. // J.Clin.Invest.-1973. Vol. 52. - P.741-744.

100. Babior, B.M. NADPH oxidase: an update / B.M. Babior // Blood. -1999. -Vol. 93.-P. 1464-1476.

101. BAL neutrophilia in asthmatic patients. A by-product of eosinophil recruitment? / V. Frangova, O. Sacco, M. Silvestri et al. // Chest. -1996.- Vol. 110.- P. 1236-1242.

102. Benson, A.M. Conversion of 4-nitroquinoline 1-oxide (4NQO) to 4-hydroxyaminoquinoline 1-oxide by a dicumarol-resistant hepatic 4NQO nitroreductase in rats and mice /A.M. Benson //Biochem. Pharmacol- 1993.-Vol.46. P. 1217-1221.

103. Benson, A.M. Increase of NAD(P)H:quinone reductase by dietary antioxidants: possible role in protection against carcinogenesis and toxicity / A.M. Benson, M.J. Hunkeler, P. Talalay // Proc. Nat. Acad. Sci. 1980, - Vol. 77. - P. 5216-5220.

104. Biochemical and molecular characterization of hereditary myeloproliferative deficiency / M. Romano, P. Dri, L. Dadalt et al. // Blood. 1997. - Vol. 90. - P. 4126-4134.

105. Bronchoalveolar lavage in asthmatic children: evidence of neutrophil activation in mild-to-moderate persistent asthma / A. Barbato, C. Panizzolo, M. Gheno et al. // Pediatr. Allergy. Immunol. -2001. Vol. 12. - P. 73-77.

106. Buchanan, J.E. The role of nitric oxide in the regulation of cerebral blood flow/J.E. Buchanan, J.W. Phillis//Brain. Res. -1993.-Vol. 610,- P. 248-255.

107. Bulkley, G.B. Free radicals and other reactive oxygen metabolites: Clinical relevace and the therapeutic efficacy of antioxidant therapy / G.B. Bulkley // Surgery. -1993.-Vol. 113.-P. 479-483.

108. Burdon, R.H. Released active oxygen species as intercellular signals: their role in regulation of nomial and tumor cell proliferation / R.H. Burdon // Biol. Chem. Hoppe-Seyler. -1992,- Vol. 373.- P. 739-740.

109. Cashman, J.R. Interindividual differences of human flavin-containing monooxygenase 3: genetic polymorphisms and functional variation / J.R. Cashman, J. Zhang // Drug. Metab. Dispos. 2002. - Vol. 30.- P. 1043-1052.

110. Cashman, J.R. Structural and catalytic properties of the mammalian flavin-containing monooxygenase / J.R. Cashman // Chem. Res. Toxicol. 1995.- Vol. 8. - P. 165-181.

111. Ceriello, A. Possible role of oxidative stress in the pathogenesis of hypertension / A. Ceriello // Diabetes Care.- 2008 .- Suppl 2. P. 181 -184.

112. Chan, K. An important function of Nrf2 in combating oxidative stress: detoxification of acetaminophen / K. Chan, X.-D. Han, Y.W. Kan // Proc. Nat. Acad. Sci. -2001.-Vol. 98,- P. 4611-4616.

113. Changes in minor transcripts from the alpha 1 and beta maj globin and glutathione peroxidase genes during erythropoiesis / J. Frampton, D. Conkie, I. Chambers, W. McBain et al. //Nucleic Acids Res. -1987.- Vol. 15.- P. 3671-3688.

114. Characterization of a polymorphism in NAD(P)H: quinone oxidoreductase (DT-diaphorase) / R.D. Traver, D. Siegel, H.D. Beall et al. // Brit. J. Cancer. 1997. - Vol. 75.-P. 69-75.

115. Characterization of two human flavin-containing monooxygenases (form 3) enzymes expressed in Escherichia coli as maltose binding fusions / A. Brunelle, Y.-A. Bi, J. Lin et al. // Drug. Metab. Dispos. 1997. - Vol. 25,- P. 1001-1007.

116. Chu, F.-F. The human glutathione peroxidase genes GPX2, GPX3, and GPX4 map to chromosomes 14, 5, and 19, respectively / F.-F. Chu // Cytogenet.Cell Genet. 1994.- Vol. 66,- P. 96-98.

117. Chung, W.-G. Oxidation of caffeine to theobromine and theophylline is catalyzed primarily by flavin-containing monooxygenase in liver microsomes / W.-G. Chung, Y.-N. Cha//Biochem. Biophys. Res. Commun. 1997. - Vol.'235,- P.685-688.

118. Cloning and sequencing of a human thioredoxin reductase / P.Y. Gasdaska, J.R. Gasdaska, S. Cochran, G. Powis //FEBS Lett. 1995. -Vol.373.- P. 5-9.

119. Cohen Expression of extracellular glutathione peroxidase in human and mouse gastrointestinal tract / D.M. Tham, John C. Whitin, Kenneth K. Kim et al. //Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol. 1998.- Vol. 275. -P. G1463-G1471.

120. Collins, A.R. Oxidative DNA damage, antioxidants and DNA repair: applications of the comet assay / A.R. Collins, E. Horvathova // Biochem Soc Trans-2001.-Vol. 29,- P.337-341.

121. Combinatorial partitioning method to identify multilocus genotypic partitions that predict quantitative trait variation / M.R. Nelson, S.L.R. Kardia, R.E. Ferrell, C.F. Sing // Genome Res. 2001. -Vol.11, №.4 .-P.458-470.

122. Concato, J. The risk of determining risk with multivariable models / J. Concato, A.R. Feinstein, T.R. Holford // Ann. Int. Med. 1996. - Vol.118. -P.201-210.

123. Cooper, R.S. Gene-environment interactions and the etiology of common complex disease / R.S. Cooper //Ann Intern Med. -2003.- Vol. 139.- P.437-440.

124. Copper,zinc superoxide dismutase is primarily a cytosolic protein in human cells / J.D. Crapo, T. Oury, C. Rabouille et al. // Proc. Nat. Acad. Sci. 1992.- Vol. 89,-P. 10405-10409.

125. Counterpoint: the myeloperoxidase -463G/A polymorphism does not decrease lung cancer susceptibility in Caucasians / L.L. Xu, G. Liu, D.P. Miller et al. //Cancer Epidemiol Biomarkers & Prev. 2002. - Vol. 11. - P. 1555-1559.

126. Cryglewaki, R.J. Superoxid anion is involved in the breakdown of endotheliium-derived vascular relaxing factor / R.J. Cryglewaki, R.M. Palmer, S. Mocada //Nature. -1986. -Vol. 320.- P.454-456.

127. Deaton, C.M. The role of oxidative stress in an equine model of human asthma / C.M. Deaton // Redox Rep.- 2006.- Vol. 11, № 2. P.46-52.

128. Deleterious mutations in the flavin-containing monooxygenase 3 (FM03) gene causing trimethylaminuria / J. Zhang, Q. Tran, V. Lattard, J.R. Cashman et al. // Pharmacogenetics. 2003. - Vol. 13. - P. 495-500.

129. Detection of a common mutation of the catalase gene in Japanese acatalasemic patients / Y. Kishimoto, Y. Murakami, K. Hayashi et al. // Hum. Genet. -1992.-Vol. 88.-P.487-490.

130. Dimer destabilization in superoxide dismutase may result in disease-causing properties: structures of motor neuron disease mutants / M.A. Hough, J.G. Grossmann, S.V. Antonyuk et al. // Proc. Nat. Acad. Sei.- 2004,- Vol. 101.- P. 5976-5981.

131. Disulfide bond mediates aggregation, toxicity, and ubiquitylation of familial amyotrophic lateral sclerosis-linked mutant SOD1 / J. Niwa, S. Yamada, S. Ishigaki et al. // J. Biol. Chem. -2007. Vol. 282. - P. 28087-28095.

132. Dizdaroglu, M. Modulation of DNA bases in chromatin of intact target human cells by activated human polymoronuclear leukocytes / M. Dizdaroglu, R. Onlincki // Cancer. Res.- 1993. -Vol. 53,- P.1269-1272.

133. DJ-1, a cancer- and Parkinson's disease-associated protein, stabilizes the antioxidant transcriptional master regulator Nrf2 / C.M. Clements, R.S. McNally, B.J. Conti et al. // Proc. Nat. Acad. Sei. -2006. Vol. 103,- P.15091-15096.

134. Does superoxide underlie the pathogenesis of hypertension? / K. Nakazono, N. Watanabe, K. Matsuno et al. // Pros. Natl. Acad.Sci. USA. -1991. Vol. 88. - P. 1004510048.

135. Drapier, J.C. L-argining-derived nitric oxide and the cell-mediated immune response / J.C. Drapier // Res. Immunol. -1991. -Vol. 142.- P. 553-555.

136. Dröge, W. Free radicals in the physiological control of cell function / W. Dröge // Physiol Rev .- 2002.- Vol. 82.- P.47-95.

137. Eaton, J.W. Catalases and peroxidases glutatione and hydrogen peroxid: Mysteries of the bestiary / J.W. Eaton // J. Lab. and Clin. Med. -1991.- Vol. 118.- P. 3-4.

138. Effect of long-term hormone replacement therapy on atherosclerosis progression in postmenopausal women relates to myeloperoxidase promoter polymorphism / R. Makela, P. Dastidar, H. Jokela // J. Clin. Endocr. Metab. 2003. - Vol. 88.-P. 3823-3828.

139. Eisenberg, W.C. Cytogenetic effects of singlet oxygen / W.C. Eisenberg, K. Taylor, R.R. Guerrero //J. Photochem. and Photobiology. -1992,- Vol. 16.- P.381-384.

140. Elmarakby, A. A. Targeting sources of superoxide and increasing nitric oxide bioavailability in hypertension / A.A. Elmarakby, J.M. Williams, D.M. Pollock // Curr Opin Investig Drugs.-2003.- Vol. 4, № 3,- P.282-290.

141. Endotelium-derived relaxing factor from pulmonary artery and vein possesses pharmacologic andchemical properies identical to those of nitric oxide radicals / L.J. Ignarro, R.E. Byrns, G.M. Buga et al. // Circ. Res. -1987. -Vol. 61.- P. 866-879.

142. Enhanced alveolar cell luminol-dependent chemiluminescence in asthma / M. Cluzel, M. Damon, P. Chanez et al. // J Allergy Clin Immunol. -1987. -Vol. 80. -P. 195-201.

143. Ethnic variation in the prevalence of a common NAD(P)H quinone oxidoreductase polymorphism and its implications for anti-cancer chemotherapy / K.T. Kelsey, D. Ross, R.D. Traver // Brit. J. Cancer. -1997. Vol. 76. - P. 852-854.

144. Evidance for involvment of nitric oxide in regulation of hypothalamic portal blood flow / S. Ceccatelli, J.M. Lundberg, J. Fahrenkrug et al. //Neurosci. -1992.- Vol. 51.-P. 769-772.

145. Extracellular superoxide dismutase gene polymorphism is associated with insulin resistance and the susceptibility to type 2 diabetes / M. Tamai, H. Furuta, H. Kawashima et al. // Diabetes. Res. Clin. Pract.- 2006. Vol. 71, № 2. - P. 140-145.

146. Five a day for better health: a baseline study of Americans' fruit and vegetable consumption / A. Subar, J. Heimendinger, S.M. Krebs-Smith et al. // National Cancer Institute. 1995,- Vol. 8, № 4. - P.255-260.

147. Flohe, L. The selenoprotein glutathione peroxidase / L. Flohe // Glutathione: Chemical, Biochemical and Medical Aspects. -New York: Wiley, 1989. P. 643-732.

148. Folz, R. J. Extracellular superoxide dismutase (SOD3): tissue-specific expression, genomic characterization, and computer-assisted sequence analysis of the human EC SODgene/R.J. Folz, J.D. Crapo//Genomics.-1994.-Vol. 22,- P.162-171.

149. Forman, H J. Oxidant production and bactericidal activity of phagocytes / H.J. Forman, MJ. Thomas // Ann. Revs. Physiol. -1986. -Vol. 48.- P.6.69-680.

150. Free radicals and inflammation: superoxide-depend activation of a neutrophile chemotactic factors in plasma / W.F. Petrone, D.K. English, K. Wong et al // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. -1980. Vol. 77. - P. 1159-1163.

151. Functional effect of the 242C>T polymorphism in the NAD(P)H oxidase p22phox gene on vascular superoxide production in atherosclerosis / T J. Guzik, N.E. West, E. Black et al.// Circulation.- 2000.- Vol. 102.-P. 1744-1747.

152. Functional effect of the p22phox -930,VG polymorphism on p22phox expression and NADPH oxidase activity in hypertension / G. San José, M.U. Moreno, S. Olivan. et al. // Hypertension. 2004. - Vol. 44. - P. 163-169.

153. Genetic heterogeneity in schizophrenia: stratification of genome scan data using co-segregating related phenotypes / A.E. Pulver, J. Mulle, G. Nestadt et al. // Molec. Psychiat. -2000. Vol. 5. - P. 650-653.

154. Genetic polymorphism in myeloperoxidase but not GSTM1 is associated with risk of lung squamous cell carcinoma in a Chinese population / W. Lu, D. Xing, J. Qi et al. // Int. J. Cancer. 2002. - Vol. 102. - P. 275-279.

155. Genetic polymorphism of epoxide hydrolase and glutathione S-transferase in COPD / S.L. Cheng, C J. Yu, C J. Chen, P.C. Yang // Eur Respir J. -2004 .- Vol. 23, № 6.-P.818-824.

156. Genetic variations of gpx-4 and male infertility in humans / M. Maiorino, V. Bosello, F. Ursini et al. // Biol. Reprod. 2003. - Vol. 68. - P. 1134-1141.

157. Genotype-activity relationship for Mn-superoxide dismutase, glutathione peroxidase 1 and catalase in humans / M. Bastaki, K. Huen, P. Manzanillo et al. // Pharmacogenet. Genomics. 2006. - Vol. 16.- P. 279-286.

158. Genotype-phenotype relationships in studies of a polymorphism in NAD(P)H: quinone oxidoreductase 1 / D. Siegel, S.M. McGuinness, S.L. Winski, D. Ross et al. // Pharmacogenetics. -1999. Vol. 9. - P. 113-121.

159. Glutathione and glutathione-related enzymes in colorectal cancer patients / E.I. Saygili, T. Akcay, D. Konukoglu, C.J. Papilla // Toxicol. Environ. Health A. 2003. -Vol. 66.-P.411-415.

160. Glutathione pathway genes and lung cancer risk in young and old populations / P. Yang, W.R. Bamlet, J.O. Ebbert et al. // Carcinogenesis. -2004. Vol. 25, № 10.-P. 1935-1944.

161. Glutathione peroxidase 1 genotype is associated with an increased risk of coronary artery disease / J.P. Winter, Y. Gong, P.J. Grant, C.P. Wild // Coron Artery Dis. 2003. - Vol. 14, № 2. - P. 149-53.

162. Glutathione peroxidase codon 198 polymorphism variant increases lung cancer risk / D. Ratnasinghe, J.A. Tangrea, M.R. Andersen et al. // Cancer Res. 2000. - Vol. 60, № 22. - P. 6381-6383.

163. Glutathione S-transferase gene polymorphism as a susceptibility factor in smoking-related coronary artery disease / L. Tamer, B. Ercan, A. Camsari et al. // Basic Res Cardiol. -2004. Vol. 99, № 3. - P.223-229.

164. Glutathione S-transferase Ml null genotype is associated with a decreased risk of myocardial infarction / M.H. Wilson, P.J. Grant, L.J. Hardie, C.P. Wild // FASEB J. 2000. - Vol. 14, № 5. - P. 791-796.

165. Glutathione S-transferase Ml status and breast cancer risk: a meta-analysis / J.W. Sull, H. Ohrr, D.R. Kang, C.M. Nam // Yonsei Med J. 2004. - Vol. 45, № 4. - P. 683-689.

166. Glutathione S-transferase mu null genotype affords protection against alcohol induced chronic pancreatitis / M. Verlaan, R.H.M. te Morsche, H.M.J. Roelofs et al. //Am. J. Med. Genet. 2003. - Vol. 120A. - P. 34-39.

167. GST Ml/Tl and MTHFR polymorphisms as risk factors for hypertension / C. Marinho, I. Alho, D. Arduino et al. // Biochem Biophys Res Commun. 2007. - Vol. 353,№2.-P. 344-50.

168. Hajos, A.K. Purified NAD(P)H-quinone oxidoreductase enhances the mutagenicity of dinitropyrenes in vitro / A.K. Hajos, G.W. Winston // J. Biochem. Toxicol.-1991.- Vol. 6.- P.277-282.

169. Halliwell, B. Free raicals in biology and medicine / B. Halliwell, M.C.J. Gutteridge. Fourth edition. - Oxford: University press, 2007. - 851 p.

170. Hayes, J.D. Glutathione and glutathione-dependent enzymes represent a coordinately regulated defense against oxidative stress / J.D. Hayes, L.I. McLellan // Free RadicRes.-1999,-Vol. 31.-P. 273-300.

171. Hayes, J.D. Glutathione Transferases / J.D Hayes, J.U. Flanagan, I.R. Jowsey // Annu. Rev. Pharmocol. Toxicol.- 2005,- №45,- P. 51-88.

172. Hayes, J.D. The glutatione S-transferase super-gene family: regulation of GST and the contribution of the isoenzymes to cancer chemoprevention and drug resistance / J.D. Hayes, D.J. Pulford //Crit Rev Biochem Mol Biol. 1995,- № 30,- P. 445600.

173. Higher glutathione transferase GSTM1 0/0 genotype frequency in young thyroid carcinoma patients / E. Canbay, S. Dokmetas, E.I. Canbay et al. // Curr. Med. Res. Opin. -2003.- Vol. 19, № 2,- P. 102-106.

174. Hill, W.G. Estimation of linkage disequilibrium in randomly mating populations / W.G. Hill // Heredity. 1974. - Vol.33. - P.229-239.

175. Hoh, J. Mathematical multi-locus approaches to localizing complex human trait genes / J. Hoh, J. Ott // Nat Rev Genet.- 2003. -№ 4,- P. 701-709.

176. Hoh, J. Trimming, weighting, and grouping SNPs in human case-control association studies / J. Hoh, A. Wille, J. Ott // Genome Res. 2001. - Vol.11, №12. -P.2115-2119.

177. Hokanson, J.E. Gene-Environment Interaction in the Expression of Antioxidant Status / J.E. Hokanson //Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology. -2001,-№21.-P. 1102.

178. Hosmer, D.W. Applied logistic regression / D.W. Hosmer, S. Lemeshow. -NY: John Wiley & Sons, 2000.

179. How exposure to environmental tobacco smoke, outdoor air pollutants, and increased pollen burdens influences the incidence of asthma / M.I. Gilmour, M.S. Jaakkola, S.J. London et al. // Environ Health Perspect.- 2006.- Vol. 114, № 4,- P. 627-633.

180. Hu, YJ. Role of glutathione peroxidase 1 in breast cancer: loss of heterozygosity and allelic differences in the response to selenium / Y.J. Hu, A.M. Diamond // Cancer Research.- 2003,- Vol. 63.-P.3347-3351.

181. Huang, J. Stoichiometry of p22-phox and gp91-phox in phagocyte cytochrome b558 / J. Huang, N.D. Hitt, M.E. Kleinberg // Biochemistry. -1995. -Vol. 34. -P. 16753-16757.

182. Human thioredoxin reductase gene localization to chromosomal position 12q23-q24.1 and mRNA distribution in human tissue / J.R. Gasdaska, P.Y. Gasdaska, A. Gallegos, G. Powis // Genomics .- 1996. Vol. 37.- P. 257-259.

183. Hypoxia-inducible factor 1 is a basic-helix-loop-helix-PAS heterodimer regulated by cellular 02 tension / G.L. Wang, B.-H. Jiang, E.A. Rue, G.L. Semenza // Proc. Nat. Acad. Sci. 1995. - Vol. 92. - P. 5510-5514.

184. Identification of mu-class glutathione transferases M2-2 and M3-3 as cytosolic prostaglandin E synthases in the human brain / C.T. Beuckmann, K. Fujimori, Y. Urade, O. Hayaishi // Neurochem. Res.- 2000. Vol. 25.- P.733-738.

185. Identification of redox/repair protein Ref-1 as a potent activator of p53 / L. Jayaraman, K.G.K. Murthy, C. Zhu et al. // Genes Dev. 1997.- Vol. 11.- P. 558-570.

186. Imai, H. Biological significance of phospholipid hydroperoxide glutathione peroxidase (PHGPx, GPX4) in mammalian cells / H. Imai, Y. Nakagawa // Free Radic Biol Med. -2003,- Vol. 34,- P. 145-169.

187. Inadequate cytoplasmic antioxidant enzymes response contributes to the oxidative stress in human hypertension / F.J. Chaves, M.L. Mansego, S. Blesa et al. // Am. J. Hypertens. -2007.- Vol. 20, № 1.- P.62-69.

188. Increased frequencies of glutathione S-transferase (GSTM1 and GSTT1) gene deletions in Korean patients with acquired aplastic anemia / K.A. Lee, S.H. Kim, H.Y. Woo et al. //Blood. -2001. Vol. 98. - P. 3483-3485.

189. Increased risk of bladder cancer associated with a glutathione peroxidase 1 codon 198 variant / Y. Ichimura, T. Habuchi, N. Tsuchiya et al. // J. Urol- 2004.-Vol. 172, №2,- P.728-732.

190. Interaction between neutrohpils and endothelial cells / C. Godin, A. Caprani, J. Dufaux, P.J. Plaud et al. // Cell. Sci.- 1993.- Vol. 106. P. 441-451.

191. Inverted tandem duplication of 8pl2-p23.1 in a child with increased activity of glutathione reductase / N.C. Nevin, PJ. Morrison, J. Jones, M.M. Reid // J. Med. Genet. 1990,-Vol. 27.-P. 135-136.

192. Isofonns of nitric oxide synthase. Characterization and purification from different cell types / U. Forsterman, H.H.W. Schmidt, J.C. Pollock et al. // Biochem. Pharmacol. -1991. -Vol. 42. P.1849-1857.

193. Ivaschenko, T.E. Glutathione- S-transferase micro and theta gene polymorphisms as new risk factors of atopic bronchial asthma / T.E. Ivaschenko, O.G. Sideleva, V.S. Baranov // J. Mol. Med. 2002 .- Vol. 80, № 1. - P.39-43.

194. Jarjour, N.N. Enhanced production of oxygen radicals in asthma / N.N. Jarjour, W.J. Calhoun//J. Lab. Clin. Med. -1994. -Vol. 123. -P. 131-136.

195. Jensen, P.K.A. Gene for glutathione reductase localized to subband 8p21.1. (Abstract) / P.K.A. Jensen, C. Junien, A. de la Chapelle // Cytogenet. Cell Genet. 1984.-Vol. 37. - P. 497.

196. Joseph, B.Z. Activities of superoxide dismutases and NADPH oxidase in neutrophils obtained from asthmatic and normal donors / B.Z. Joseph, J.M. Routes, L. Borish//Inflammation.- 1993.- Vol.17, № 3.-P.361-70.

197. Keaney, J.F. Oxidative stress and the vascular wall: NADPH oxidases take center stage / J.F. Keaney // Circulation. 2005. - Vol. 112. - P. 2585 - 2588.

198. Kehrer, J.P. Free radicals as mediators o tissue injury and disease / J.P. Kehrer // Crit Rev. Toxicol. 1993. - Vol. 23. - P. 21-48.

199. Kim, S. Detecting susceptibility genes in case-control studies using set association / S. Kim, K. Zhang, F. Sun // BMC Genetics. 2003. - Vol. 4 (Suppl 1). - S. 9.

200. Klebanoff, SJ. Myeloperoxidase / S.J. Klebanoff // Proc. Assoc. Am. Phys. -1999.-Vol. 111.-P. 383-389.

201. Klebanoff, S.J. Oxygen metabolism and the toxic properties of phagocytes / S.J. Klebanoff// Ann. Intern. Med. 1980. - Vol. 93. - P. 480-489.

202. Klebanoff, S.J. Oxygen metabolites from phagocytes / S.J. Klebanoff // Inflammation: Basis Priciples and Clinical correlates. NY.: Raven. Press, 1992. - P. 541588.

203. Kleeberger, S.R. Gene-environment interactions in asthma and other respiratory diseases / S.R. Kleeberger, D. Peden // Annu. Rev. Med.- 2005. Vol. 56. - P. 383-400.

204. Knowles, R.G. Nitric oxide synthases in mammals / R.G. Knowles,S. Moncada // Biochem. J. 1994. - Vol. 298. - P. 294-358.

205. Kohen, R. Oxidation of biological systems: oxidative stress phenomena, antioxidants, redox reactions, and methods for their quantification / R. Kohen, A. Nyska // Toxicol Pathol. 2002. - Vol. 30. - P. 620-650.

206. Kolomoets, M. Iu. Activity of glutathione-dependent enzymes and superoxide dismutase in peptic ulcer / M.Iu. Kolomoets // Ukr Biokhim Zh. 1992. - Vol. 64, № 3. - P.57-62.

207. Konopacka, M. Antioxidant vitamins C, E, and B-carotene reduce DNA damage before as well as after g-ray irradiation of human lymphocytes in vitro / M. Konopacka, J. Rzeszowska-Wolny // Mutation Research.- 2001. Vol. 491. - P. 1-7.

208. Kuratsuji, T. Superoxide and superoxide dismutase in bronchial asthma / T. Kuratsuji, N. Shinomiya // ActaPaediatr Jpn. -1987. Vol. 29, № 5. - P.680-685.

209. Lack of association between polymorphisms of cafalase, copper-zinc superoxide dismutase (SOD), extracellular SOD and endothelial nitric oxide synthase genes and macroangiopathy in patients with type 2 diabetes mellitus / O.

210. Ukkola, P.H. Erkkila, M.J. Savolainen, Y.A. Kesaniemi // J. Intern. Med. 2001. -Vol. 249.-P. 451-459.

211. Leenwenburgh, C. Glutathione depletion in rested gnd exercised mice: biochemical consequence and adaptation / C. Leenwenburgh, L.L. Ji // Arch. Biochem. Biophys. 1995 - Vol. 316, № 2. -P. 941-949.

212. Lefer, A.M. Endotelial dysfunction in myocardial ischemia and reperfusion: role of oxygen-derived radicals / A.M. Lefer, D.J. Lefer // Basis Res. Cardiol. -1991. Vol. 86, Suppl. 2.-P. 109-116.

213. Lewontin, R.C. On measures of gametic disequilibrium / R.C. Lewontin // Genetics. 1988. -Vol.120. -P.849-852.

214. Localization of genes encoding three distinct flavin-containing monooxygenases to human chromosome lq / E.A. Shephard, C.T. dolphin, M.F. Fox et al. // Genomics. 1993. - Vol. 16. - P. 85-89.

215. Longmate, J.A. Complexity and power in case-control association studies / J.A. Longmate // Am. J. Hum. Genet. 2001. - Vol.68, №5. - P.1229-1237.

216. Lovaas, E. Free radical generation and coupled tiol oxidation by lactoperoxidase /SCN/H202 / E. Lovaas // Free Radical. Biol, and Med. 1992. - Vol. 13. -P. 187-195.

217. Mallet, W.G. Activation of (±) trans-7, 8-dihydroxy-7, 8-dihydrobenzo-a.-pyrene to diolepoxides by human polymorphonuclear leucocytes or myeloperoxidase / W.G. Mallet, D.R. Mosebrook, M.A. Trush // Carcinogenesis. (Lond.). -1991. Vol. 12. -P. 521-524.

218. Mammalian thioredoxin is a direct inhibitor of apoptosis signal-regulating kinase (ASK) 1 / M. Saitoh, H. Nishitoh, M. Fujii et al. // EMBO J. 1998. - Vol. 17. - P. 2596-2606.

219. Mapping complex disease loci in whole-genome association studies / C.S. Carlson, M. A. Eberle, L. Kruglyak, D.A. Nickerson // Nature. 2004. - Vol. 249. - P. 446452.

220. Marklund, S.L. Extracellular superoxide dismutase in human tissues and human cell lines / S.L. Marklund // J. Clin. Invest. 1984. - Vol. 74. - P.1398-1403.

221. McCord, J.M. Superoxide dismutase: an enzymic function for erythrocuprein (hemocuprein) / J.M. McCord, I. Fridovich // J. Biol. Chem. -1969.- Vol. 244. P. 6049-6055.

222. Meister, A. Glutathione / A. Meister, M.E. Anderson // Annu. Rev. Biochem. 1983. - Vol. 52. - P. 711-760.

223. Meta-analysis of genetic association studies supports a contribution of common variants to susceptibility to common disease / K.E. Lohmueller, C.L. Pearce, M. Pikeetal.//Nature. Genet.-2003.-Vol. 33. -P. 177-182.

224. Modulation of oestrogen receptor signalling by association with the activated dioxin receptor / F. Ohtake, K. Takeyama, T. Matsumoto et al. // Nature. 2003. - Vol. 423. - P. 545-550.

225. Moffatt, M.F. Genes in asthma: new genes and new ways / M.F. Moffatt // Curr. Opin. Allergy. Clin. Immunol. 2008. - Vol. 8, № 5. p. 411.417.

226. Molecular analysis of extracellular-superoxide dismutase gene associated with high level in serum. Jpn / H. Yamada, Y. Yamada, T. Adachi. et al. // J. Hum. Genet. 1995.-Vol. 40.-P. 177-184.

227. Molecular cloning of a cDNA and chromosomal localization of a human theta-class glutathione S-transferase gene (GSTT2) to chromosome 22 / K.L. Tan, G.C. Webb, R.T. Baker, P.G. Board // Genomics. 1995. - Vol. 25. - P. 381-387.

228. Moncada, S. Nitric oxide gas mediator, modulator and pathophysiologic entity/S.Moncada//J. Lab. and Clin. Med. - 1992.-Vol. 120.-P. 187-191.

229. Moore, J.H. Computational analysis of gene-gene interactions using multifactor dimensionality reduction / J.H. Moore //Expert. Rev. Mol. Diagn. 2004. -Vol.4.-P. 795-803.

230. Moore, J.H. New strategies for identifying gene-gene interactions in hypertension / J.H. Moore, S.M. Williams // Ann. Med. 2002. - Vol.34. - P.88-95.

231. MPO and APOE epsilon-4 polymorphisms interact to increase risk for AD in Finnish males / W.F. Reynolds, M. Hiltunen, M. Pirskanen et al. // Neurology.- 2000. -Vol. 55.-P. 1284-1290.

232. Mueller, S. Direct evidence for catalase as the predominant H202-removing enzyme in human erythrocytes / S. Mueller, H.D. Riedel, W. Stremmel // Blood.- 1997. -Vol. 12. P. 4973-4978.

233. Multifactor dimensionality reduction software for detecting gene-gene and gene-environment interactions / L.W. Hahn, M.D. Ritchie, J.H. Moore // Bioinformatics.-2003.-Vol. 19.-P.376-382.

234. Mutations in Cu/Zn superoxide dismutase gene are associated with familial amyotrophic lateral sclerosis / D.R. Rosen, T. Siddique, D. Patterson et al. // Nature. -1993. Vol. 362. - P. 59-62.

235. Myeloperoxidase (MPO) -463G>A Reduces MPO Activity and DNA Adduct Levels in Bronchoalveolar Lavages of Smokers Cancer / F.J. Van Schooten, W. Agnes Boots', Ad M. Knaapen et al. // Epidemiology Biomarkers & Prevention.- 2004. -Vol. 13.-P. 828-833.

236. Myeloperoxidase (MPO) genotype and lung cancer histologic types: the MPO -463 A allele is associated with reduced risk for small cell lung cancer in smokers / H. Dally, K. Gassner, B. Jager et al. //Int. J. Cancer.- 2002.- Vol. 102,- P.530-535.

237. Myeloperoxidase G-463A polymorphism and lung cancer: a HuGE genetic susceptibility to environmental carcinogens pooled analysis / E. Taioli, S. Benhamou, C. Bouchardy et al. // Genet. Med. 2007. - Vol. 9. - P. 67-73.

238. Myeloperoxidase in human lung lavage. I. A marker of local neutrophil activity / B. Schmekel, S.E. Karlsson, M. Linden et al. // Inflammation. -1990. Vol. 14. -P. 447-454.

239. Myeloperoxidase, a leukocyte-derived vascular NO oxidase / J.P. Eiserich, S. Baldus, M.-L. Brennan et al. // Science.- 2002. Vol. 296.- P.2391-2394.

240. Myeloperoxidase: a myeloid cell nuclear antigen with DNA-binding properties / S.-I. Murao, F.J. Stevens, A. Ito, E. Huberman // Proc.Nat. Acad. 1988. - Sci. 85.-P. 1232-1236.

241. NAD(P)H: quinone oxidoreductase 1 (NQOl): chemoprotection, bioactivation, gene regulation and genetic polymorphisms / D. Ross, J.K. Kepa, S.L. Winski et al. // Chem. Biol. Interact. 2000. - Vol. 129. - P. 77-97.

242. NADPH oxidase promotes NF-kB activation and proliferation in human airway smooth muscle / S.S. Brar, T.P. Kennedy, A.B. Sturrock et al. // Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol. 2002. -Vol. 282. - P. 782-795.

243. Nathau, C.F. Role of nitric oxide synthesis in macrophage antimicrobial activity / C.F. Nathau, J.B. Bibbs // Current Opinion Immunol. -1991. Vol. 3. - P. 65-70.

244. Natural killer cell-mediated lysis involves an hydroxyl radical-dependent step / A.K. Duwe, J. Werkmeister, J.C. Rober et al. // J. Immunol. -1985. -Vol. 134. P. 2637-2644.

245. Neumann, C.A. Essential role for the peroxiredoxin Prdxl in eiythrocyte antioxidant defense and tumor suppression / C.A. Neumann, M. Hallèk // Nature- 2003. -Vol.424.-P. 561-565.

246. Neutrohpil-derivedoxidants promote leukocyte adherence in postcapillary venules / M. Susuki, H. Asako, P. Kubes et al. // Microvase. Res. 1991. - Vol. 42. - P. 125-138.

247. Neutrophilic inflammation in severe persistent asthma / A. Jatakanon, C. Uasuf, W. Maziak et al. // Am. J. Respir. Crit. Care. Med. 1999.- Vol.160. -P. 15321539.

248. New evidence for anti-oxidant properties of vitamin C / A.Vojdani, M. Bazargan, J. Wright, E. Vojdani et al. // Cancer Detection and Prevention. 2000. - Vol. 24. - P. 508-523.

249. Nielsen, D.M. Detecting marker-disease association by testing for Hardy-Weinberg disequilibrium at a marker locus / D.M. Nielsen, M.G. Ehm, B.S. Weir // Am. J. Hum. Genet. 1999. - Vol. 63. - P. 1531-1540.

250. Nishimura, M. Tissue-specific mRNA expression profiles of human phase I metabolizing enzymes except for cytochrome P450 and phase II metabolizing enzymes / M. Nishimura, S. Naito // Drug. Metab. Pharmokinet. 2006. - Vol. 21, № 5. - P. 357374.

251. Nistala, R. Redox Control of Renal Function and Hypertension / R. Nistala, A. Whaley-Connell, J.R. Sowers // ANTIOXIDANTS & REDOX SIGNALING. 2008. -Vol. 10,№ 12. - P. 2047-2089.

252. Nitric oxide mediates Kupffer cell-induced reduction of mitochondrial energization in hepatoma cells: A comparison with oxidative burst /1. Kurose, S. Miura, D. Fukumura et al. // Cancer. Res. 1993. - № 4. -P. 2676-2682.

253. Nitric oxide: A new messenger in brain / J. Bruhwyler, E. Chleide, J.F. Liegeois, F. Carreer//Neurosci andBehav. Revs. 1993.- Vol. 17. - P. 373-385.

254. Nitrotyrosine proteome survey in asthma identifies oxidative mechanism of catalase inactivation / S. Ghosh, A.J. Janocha, M.A. Aronica et al. //'J. Immunol.- 2006-Vol. 176.-P.5587-5597.

255. No association between a genetic variant of the p22(phox) component of NAD(P)H oxidase and the incidence and progression of IgA nephropathy / G. Wolf, U. Panzer, S. Harendza et al. // Nephrol Dial Transplant. 2002. - Vol. 17, №8. -P. 1509-1512.

256. Nogueira, N. Intracellular mechanisms of killing / N. Nogueira // Contemporary Topics in Immunology. N.Y., L., 1984. - P. 53-69.

257. Ober, C. Sex-specific genetic architecture of human disease / C. Ober, D.A. Loisel, Y. Gilad//Nat. Rev. Genet.- 2008. Vol. 9,№ 12. - P. 911-922.

258. Optic neuropathy induced by reductions in mitochondrial superoxide dismutase / X. Qi, A.S. Lewin, W.W. Hauswirth et al. // Invest. Ophthal. Vis. Sei. 2003. -Vol. 44.-P. 1088-1096.

259. Oxidant stress modulates murine allergic airway responses / M. Talati, B. Meyrick, R.S. Peebles Jr. et al. // Free Radic Biol Med. -2006. Vol. 40, № 7. - P. 12101219.

260. Oxidative stress and antioxidants status in peptic ulcer and gastric carcinoma / R. Tandon, H.D. Khanna, M. Dorababu, R.K. Goel // Indian J Physiol Pharmacol. -2004. Vol.48,№ 1. -P.115-118.

261. Oxygen radicals induce human endotelial cells to express GMP-140 and bind neutrophils / K.D. Patel, G.A. Zimmerman, S.M. Prescott et al. // J. Cell. Biol. -1991. -Vol. 112. -P.749-759.

262. Ozone, oxidant defense genes, and risk of asthma during adolescence / T. Islam, R. McConnell, W.J. Gauderman et al. // Am J Respir Crit Care Med. 2008.- Vol. 111.- P. 388-395.

263. Palmer, R.M.J. Nitric oxide release account for the biological activity of endothelium-derived relaxing factor / R.M.L. Palmer, A.G. Ferrige, S. Moncada // Nature. 1987. - Vol. 327. - P. 524-526.

264. Parallel evolutionary pathways for glutathione transferasaes: structure aand mechanism of the mitochondrial class Kappa enzyme rGSTKl-1 / J.E. Ladner, J.F. Parsons, C.L. Rife et al. // Biochemistry. 2004. - Vol. 43. - P. 352-361.

265. Pearce, N. What does the odds ratio estimate in a case-control study? / N. Pearce //Int. J. Epidemiol. 1993. - Vol. 22, № 6. - P.l 189-1192.

266. Peres, H.D. Generation of a chemotactic lipid from arachidonic acid by exposure to a superoxide-generating system / H.D. Peres // Inflammation. -1990. Vol. 4. -P. 313-328.

267. Pesticide exposure on southwestern Taiwanese with MnSOD and NQOl polymorphisms is associated with increased risk of Parkinson's disease / C.S. Fong, R.M. Wu, J.C. Shieh et al. // Clin Chim Acta.- 2007,- Vol. 378, № 1-2.- P.136-141.

268. Pinsonneault, J. Pharmacogenomics of multigenic diseases: sex-specifrc differences in disease and treatment outcome / J. Pinsonneault, W. Sadee // AAPS Pharm Sci. 2003. - Vol. 5. - P. E29.

269. Point: myeloperoxidase (-463)G/A polymorphism and lung cancer risk / A. Feyler, A.Voho, C. Bouchardy et al. // Cancer Epidemiol Biomarkers & Prev.- 2002.-Vol. 11.-P.1550-1554.

270. Polymorphism and chromosomal localization of the GI-form of human glutathione peroxidase (GPX2) on 14q24.1 by in situ hybridization / F.-F. Chu, R. de Silva, R.S. Esworthy et al.// Genomics. -1996,- Vol. 32.- P.272-276.

271. Polymorphism in glutamate-cysteine ligase modifier subunit gene is associated with impairment of nitric oxide-mediated coronary vasomotor function / S. Nakamura, S. Sugiyama, D. Fujioka et al. // Circulation. -2003. Vol. 108. - P. 1425-1427.

272. Polymorphism in the 5'-flanking region of human glutamate-cysteine ligase modifier subunit gene is associated with myocardial infarction / S. Nakamura, K. Kugiyama, S. Sugiyama et al. // Circulation.- 2002. Vol. 105. - P. 2968-2973.

273. Polymorphism of the NADH/NADPH oxidase p22 phox gene in patients with coronary arteiy disease / N. Inoue, S. Kawashima, K. Kanazawa et al. // Circulation. -1998.- Vol. 97. P.135-137.

274. Polymorphisms in DNA repair and metabolic genes in bladder cancer / S. Sanyal, F. Fabiola, S. Shigeru et al. // Carcinogenesis. 2004. - Vol. 25, №. 5. - P. 729734.

275. Polymorphisms in genes coding for enzymes metabolizing smoking-derived substances and the risk of periodontitis / J.S. Kim, J.Y. Park, W.Y. Chung et al. // J. Clin. Periodontal. -2004. Vol. 31, № 11. - P.959-964.

276. Polymorphisms in genes related to oxidative stress (MPO, MnSOD, CAT) and survival after treatment for breast cancer / C.B. Ambrosone, J. Ahn, K.K. Singh et al. // Cancer. Res. 2005.-Vol. 65.-P. 1105-1111.

277. Polymorphisms in manganese superoxide dismutase and catalase genes: functional study in Hong Kong Chinese asthma patients / J.C. Мак, H.C. Leung, S.P. Ho et al. // Clin. Exp. Allergy. 2006. - Vol. 36. - P. 440-447.

278. Polymorphisms in P450 CYP1B1 affect the conversion of estradiol to the potentially carcinogenic metabolite 4-hydroxyestradiol / D.N. Li, A. Seidel, M.P. Pritchard et al. // Pharmacogenetics. 2000. - Vol. 10. - P. 343-353.

279. Polymorphisms in the promoter region of catalase gene and essential hypertension / X.F. Zhou, J. Cui, A.L. DeStefano et al. // Dis Markers. 2005. - Vol. 21, № 1. - P. 3-7.

280. Polymorphisms in the SOD2 and HLA-DRB1 genes are associated with nonfamilial idiopathic dilated cardiomyopathy in Japanese / S. Hiroi, H. Harada, H. Nishi et al. // Biochem. Biophys. Res. Commun.- 1999.- Vol. 261.- P.332-339.

281. Polymorphisms of the Flavin containing monooxygenase 3 (FM03) gene do not predispose to essential hypertension in Caucasians / C. Dolan, D.C. Shields, A. Stanton et al. // BMC Med Genet. 2005.- Vol.2.- P.6-41.

282. Population-Specific Polymorphisms of the Human FM03 Gene: Significance for Detoxication / J.R. Cashman, Beverly R. Akerman, Susan M. Forrest, Eileen P. Treacy // Drug. Metab. Dispos. 2000. - Vol. 28, Issue 2. - P. 169-173.

283. Preliminary characterisation of the promoter of the human p22phox gene: identification of a new polymorphism associated with hypertension / M.U. Moreno, G. San Jose, J. Orbe et al. // FEBS Lett. 2003. - Vol. 542. - P. 27-31.

284. Primaiy structure of human plasma glutathione peroxidase deduced from cDNA sequences / K. Takahashi, M. Akasaka, Y. Yamamoto et al. // J. Biochem. 1990. -Vol. 108.-P. 145-148.

285. Prognostic value of myeloperoxidase in patients with chest pain / M.-L. Brennan, M.S. Penn, F. Van Lente et al. // New Eng. J. Med.- 2003. Vol. 349.- P. 15951604.

286. Promoter polymorphisms in the plasma glutathione .peroxidase (GPx-3) gene: a novel risk factor for arterial ischemic stroke among young adults and children / B. Voetsch, R.C. Jin, C. Bierl et al. // Stroke. 2007. - Vol. 38, № 1. - P.41-49.

287. Protective effect of fruits, vegetables and the Mediterranean diet on asthma and allergies among children in Crete / L. Chatzi, G. Apostolaki, I. Bibakis et al. // Thorax.-2007.- Vol. 62,- P.677-683.

288. Purification and properties of an abnormal glutathione reductase from human erythrocytes / G.E J. Staal, P.W. Helleman, J. De Wael et al. // Biochim. Biophys. Acta.-1969.-Vol. 185.-P. 63-69.

289. Rahman, I. Oxidant and antioxidant balance in the airways and airway diseases /1. Rahman, S.K. Biswas, A. Kode // Eur. J. Pharmacol. 2006. - Vol. 533, № 1-3.-P. 222-239.

290. Rahman, I. Oxidative stress and regulation of glutathione in lung inflammation / I. Rahman, W. MacNee // Eur. Respir. J. 2000. - Vol'. 16. - P. 534-554.

291. Ramsey, C.D. The hygiene hypothesis and asthma / C.D. Ramsey, J.C. Celedon // Curr. Opin. Pulm. Med. 2005. - Vol. 11, № 1. - P. 14-20.

292. Rapid polyubiquitination and proteasomal degradation of a mutant form of NAD(P)H: quinone oxidoreductase 1 / D. Siegel, A. Anwar, S.L. Winski et al. // Mol. Pharmacol. 2001. - Vol. 59. - P. 263-268.

293. Reactivity of plasma glutathione peroxidase with hydroperoxide substrates and glutathione / R.S. Esworthy, F.F. Chu, P. Geiger et al. // Arch. Biochem. Biophys.-1993,-Vol. 307.-P.29-34.

294. Rebbeck, T.R. Molecular epidemiology of the human glutathione S-transferase genotypes GSTM1 and GSTT1 in cancer susceptibility / T.R. Rebbeck // Cancer. Epidemiol. -1997. Vol. 6. - P. 733-743.

295. Regional localization of human extracellular superoxide dismutase gene to 4pter-q21 / D.J. Hendrickson, J.H. Fisher, C. Jones, Y.-S. Ho // Genomics.- 1990.- Vol. 8.-P. 736-738.

296. Regulation of selenoprotein GPx4 expression and activity in human endothelial cells by fatty acids, cytokines and antioxidants / A.A. Sneddon, H.-C. Wu, A. Farquharson et al. // Atherosclerosis. 2003. - Vol. 171. - P. 57-65.

297. Relationship between the GSTM1 genetic polymorphism and susceptibility to bladder, breast and colon cancer / S. Zhong, A.H. Wyllie, D. Barnes et al. // Carcinogenesis. 1993. - Vol. 14. - P. 1821-1824.

298. Release of iron from ferritin and its role on oxygen radicals toxity / V.M. Samokyszyn, C.E. Thomas, D.W. Reif et al. // Drag. Metab. Res. 1988. - Vol. 19. - P. 283-303.

299. Repine, J.E. Hydroxyl radical scavengers produce similar decreases in the chemiluminescence responses and bactericidal activities of neutrophils / J.E. Repine // Infect, and Immun. -1984. Vol. 43. - P. 435-437.

300. Riedl, M. A. Importance of oxidative stress in the pathogenesis and treatment of asthma / M.A. Riedl, A.E. Nel // Curr. Opin. Allergy. Clin. Immunol. 2008. - Vol. 8, №1,-P. 49-56.

301. Ritchie, M.D. Multifactor dimensionality reduction for detecting gene-gene and gene-environment interactions in pharmacogenomics studies / M.D. Ritchie, A.A. Motsinger // Pharmacogenomics. 2005. - Vol. 6, № 8. - P. 823-834.

302. ROS generated by pollen NADPH oxidase provide a signal that augments antigen-induced allergic airway inflammation /1. Boldogh, A. Bacsi, B.K. Choudhury et al. // J. Clin. Invest. -2005.- Vol. 115. -P. 2169-2179.

303. Rosenblum, J.S. On signal sequence polymorphisms and diseases of distribution / J.S. Rosenblum, N.B. Gilula, R.A. Lerner // Proc. Nat. Acad. Sci. 1996. -Vol. 93.-P. 4471-4473.

304. Saadat, M. Null genotype of glutathione S-transferase Ml is associated with senile cataract susceptibility in non-smoker females / M. Saadat, M. Farvardin-Jahromi, H. Saadat // Biochem Biophys Res Commun. 2004. - Vol. 319, № 4. - P. 1287-91.

305. Schizophrenia and oxidative stress: glutamate cysteine ligase modifier as a susceptibility gene / M. Tosic, J. Ott, S. Barral et al. //Am. J. Hum. Genet. 2006. - Vol. 79. -P. 586-592.

306. Selecting SNPs in two-stage analysis of disease association data: a modelfree approach / J. Hoh, A.Wille, R. Zee et al. // Ann. Hum. Genet. 2000. - Vol. 64. -P.413-417.

307. Shatos, M.A. Alterations in human vascular endothelial cell function by oxygen free radicals; platelet adherence and prostacyclin release / M.A. Shatos, J.M. Doherty, J.C. Hoak// Atherosclerosis and Thrombosis. -1991. Vol. 11. - P. 594-601.

308. Shatwell, K.P. NADPH oxidase / K.P. Shatwell, A.W. Segal // Int. J. Biochem. -1996. Vol. 28. - P. 1191-1195.

309. Simon, R.H. Hydrogen peroxide cause the fatal injury to human fibroblasts exposed to oxygen radicals / R.H. Simon, C.H. Scoggin, D.J. Patterson // Biol. Chem. -1981.-Vol. 256.-P. 7181-7186.

310. SOD1 mutations disrupt redox-sensitive Rac regulation of NADPH oxidase in a familial ALS model / M.M. Harraz, J.J. Marden, W. Zhou et al. // J. Clin. Invest. -2008,- Vol. 118,-P. 659-670.

311. Stimulated salivary flow rate and composition in asthmatic and non-asthmatic adults / M. Lenander-Lumikari, K. Laurikainen, P. Kuusisto, P. Vilja // Arch. Oral. Biol. 1998. - Vol. 43. - P. 151-156.

312. Stocker, R. Role of oxidative modifications in atherosclerosis / R. Stocker, J.F. Keaney Jr. //Physiol. Rev. -2004. Vol. 84. - P. 1381-1478.

313. Strachan, D.P. Family size, infection and atopy: the first decade of the "hygiene hypothesis" / D.P. Strachan // Thorax.- 2000. Vol. 55. - P. S2-10.

314. Strachan, T. Human molecular genetics / T. Strachan, A.P. Read. 3rd ed. -, Garland Science. Taylor and Francis Group. - London and New York. - 2004. - 674 p.

315. Strange, R.C. Glutathione S-transferase polymorphisms: influence on susceptibility to cancer / R.C. Strange, J.T. Lear, A.A. Fiyer // Chem Biol Interact. 1998. Vol. 111-112.-P.351-364.

316. Suematsu, M. In vivo vizualization of oxidative changes in microvessels during activation / M. Suematsu, G.W. Schmid-Schonbein // Amer, J. Physiol. 1993. -Vol. 264.-P. 881-891.

317. Suh, J.K. Role of yeast flavin-containing monooxygenase in maintenance of thiol-disulfide redox potential / J.K. Suh, J.D. Robertus // Methods Enzymol. 2002. - Vol. 348.-P. 113-121.

318. Superoxide dismutase as a target for the selective killing of cancer cells / P. Huang, L. Feng, E.A. Oldham et al. //Nature.- 2000.- Vol. 407.- P. 390-395.

319. Superoxide dismutase phenotypes in duodenal ulcers: A genetic marker? / S. Sulekha, J. Madhavi, A. Venkateshwari et al. // Indian. J. Hum. Genet.- 2006. Vol. 12. -P. 125-128.

320. Synthesis of nitric oxide from L-arginine by neutrophils. Release and interaction with superoxide anion / T. McCall, N.K. Broughton-Smith, R.M.J. Palmer et al. // Biochm. J. 1989. - Vol. 261. - P. 293-296.

321. T2517C polymorphism in the GSTM4 gene is associated with risk of developing lung cancer / T. Liloglou, M. Walters, P. Maloney et al. // Lung. Cancer. -2002. Vol. 37, № 2. - P. 143-146.

322. Targeted disruption of Nrf2 causes regenerative immune-mediated hemolytic anemia / J.-M. Lee, K. Chan, Y.W. Kan, J.A. Johnson // Proc. Nat. Acad. Sci. -2004.-Vol. 101.-P. 9751-9756.

323. The Alal6Val genetic dimorphism modulates the import of human manganese Superoxide dismutase into rat liver mitochondria / A. Sutton, H. Khouiy, C. Prip-Buus etal. //Pharmacogenetics.- 2003. Vol.13. - P. 129-130.

324. The antioxidative defense in asthma / D. Tekin, B.A. Sin, D. Mungan et al. // J. Asthma. 2000. - Vol. 37. - P. 59-63.

325. The C242T CYBA polymorphism of NADPH oxidase is associated with essential hypertension / M.U. Moreno, G. San José, A. Fortuno et al. // J. Hypertens. -2006. Vol. 24. - P. 1299-1306.

326. The human myeloperoxidase gene locates on chromosome 17q22-24 and is translocated in acute promyelocytic leukemia. (Abstract) / J.C. Liang, K.S. Chang, W. Schroederet al. // Am. J. Hum. Genet. -1987. Vol. 41. - P. A226.

327. The mitochondrial superoxide dismutase A16V polymorphism in the cardiomyopathy associated with hereditary haemochromatosis / L. Valenti, D. Conte, A. Piperno et al. // J. Med. Genet. 2004. - Vol. 41. - P. 946-950.

328. The p22 phox 640A>G gene polymorphism but not the 242C>T gene variation is associated with coronaiy heart disease in younger individuals / A. Gardemann, P. Mages, N. Katz et al. // Atherosclerosis.-1999. -Vol. 145. -P. 315-323.

329. The polymorphism of manganese superoxide dismutase is associated with diabetic nephropathy in Japanese type 2 diabetic patients / T. Nomiyama, Y. Tanaka, L. Piao et al. // J. Hum. Genet. 2003. - Vol. 48. - P. 138-141.

330. The reduction of alpha-tocopherolquinone by human NAD(P)H: quinone oxidoreductase: the role of alpha-tocopherolhydroquinone as a cellular antioxidant / D. Siegel, E.M. Bolton, J.A. Burr et al. //Mol. Pharmacol.- 1997. Vol. 52. - P. 300-305.

331. The role of DT-diaphorase in the maintenance of the reduced antioxidant form of coenzyme Q in membrane systems / R.E. Beyer, J. Segura-Aguilar, S. Di Bernardo et al. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1996,- Vol. 93,- P. 2528-2532.

332. The selenoprotein GPX4 is essential for mouse development and protects from radiation and oxidative damage insults / L. J.Yant, Q. Ran, L. Rao et al. // Free Radic Biol Med. 2003. - Vol. 34. - P. 496-502.

333. The sex-specific genetic architecture of quantitative traits in humans / L.A. Weiss, L. Pan, M. Abney, C. Ober // Nat. Genet. 2006. - Vol. 38. - P. 218-222.

334. The signal sequence polymorphism of the MnSOD gene is associated with the degree of carotid atherosclerosis / S. Kakko, M. Paivansalo, P. Koistinen et al. // Atherosclerosis. -2003,-Vol. 168, № 1. P.147-152.

335. The thioredoxin and glutaredoxin systems are efficient electron donors to human plasma glutathione peroxidase / M. Bjornstedt, J. Xue, W. Huang et al. // J. Biol. Chem. -1994,- Vol. 269,- P.29382-29384.

336. Thioredoxin reductase 1 deficiency reverses tumor phenotype and tumorigenicity of lung carcinoma cells / M.H. Yoo, X.M. Xu, B.A. Carlson et al. // J Biol Chem. 2006. - Vol. 281. -P. 13005-13008.

337. Thioredoxin-interacting protein controls cardiac hypertrophy through regulation of thioredoxin activity / J. Yoshioka, P.C. Schulze, M. Cupesi et al. // Circulation. 2004. - Vol. 109. - P. 2581-2586.

338. Torrieli, M.V. Free radicals in inflmmatory diseases / M.V. Torrieli, M.U. Diansani // Aging and Disease. -N.Y, 1984. P. 355-379.

339. Trimethylaminuria and a human FM03 mutation database / D. Hernandez, S. Addou, D. Lee et al. // Hum. Mutat. -2003. Vol. 22.- P. 209-213.

340. Tumour necrosis factor alpha activates a p22phox based NADH oxidase in vascular smooth muscle / G.W. De Keulenaer, R.W. Alexander, M. Ushio-Fukai et al. // Biochem J. -1998. -Vol. 329.-P 653-657.

341. Turner, S.T. Context-dependent associations of the ACE I/D polymorphism with blood pressure / S.T. Turner, E. Boerwinkle, C.F. Sing // Hypertension. 1999. - Vol. 34.-P.773-778.

342. Variation in the promoter region of the myeloperoxidase gene is not directly related to lung cancer risk among male smokers in Finland / R.R. Misra, J.A. Tangrea, J. Virtamo et al. // Cancer. Lett. 2001. - P. 161 -167.

343. Vitamin D3 up-regulated protein 1 mediates oxidative stress via suppressing the thioredoxin function / E. Junn, S. H. Han, J.Y. Im et al. // J. Immun. 2000.- Vol. 164. - P. 6287-6295.

344. Wassmann, S. Modulation of Oxidant and Antioxidant Enzyme Expression and Function in Vascular Cells / S. Wassmann, K. Wassmann, G. Nickenig // Hypertension.- 2004. Vol. 44. - P. 381-386.

345. Weiss, E.B. Leukotriene-associated toxic oxygen metabolites induces airway hyperreactivity / E.B. Weiss, J.R. Bellino // Chest. 1986. -Vol. 89. - P. 709-716.

346. Weiss, J.F. Radioprotection by antioxidants / J.F. Weiss, M.L. Landauer // Annals of the New York Academy of Sciences. 2000. - Vol. 899. - P. 44-60.

347. Weiss, S.J. Tissue destruction by neutrophils / S.J. Wies // New. Engl. J. Med. 1989. - Vol. 320. - P. 365-376.

348. Wendel, A. Enzymes acting against reactive oxygen / A. Wendel // Enzymes: Tools and targets. Basel: Karger, 1988. - P. 161-167.

349. Wilcox, C.S. Redox regulation of the afferent arteriole and tubuloglomerular feedback / C.S. Wilcox // Acta Physiol Scand 2003. - Vol. 179. - P. 217-223.

350. Wille, A. Sum statistics for the joint detection of multiple disease loci in case-control association studies with SNP markers / A. Wille, J. Höh, J. Ott // Genet. Epidemiol. 2003. - Vol. 25, №4. - P.350-359.

351. Yamada, Y. Association of gene polymorphisms with blood pressure and the prevalence of hypertension in community-dwelling Japanese individuals / Y. Yamada, F. Ando, H. Shimokata // Int. J. Mol. Med. 2007. - Vol. 19, № 4. - P. 675-683.

352. Yamamoto, Y. Glutathione peroxidase isolated from plasma reduces phospholipid hydroperoxides / Y. Yamamoto, K. Takahashi // Arch. Biochem. Biophys. -1993.-Vol. 305.-P. 541-545.

353. Yuman serum catalase activity in septic patients with the adult respiratory distress syndrom / J.A. Leff, V.A. Oppegard, L.S. Tereda et al. // Fmer. Rev. Respir. Dis. -1992.-Vol. 146.-P. 985-986.

354. Zhang, J. Recent advances in asthma genetics / J. Zhang, P.D. Pare, A.J. Sandford // Respir Res. 2008 . - Vol. 15. - P. 9-14.

355. Ziegler, D.M. Microsomal flavin-containing monooxygenase: oxygenation of nucleophilic nitrogen and sulfur compounds / D.M. Ziegler // Enzymatic Basis of Detoxication/ ed. W.B. Jakoby. 1980. - Vol. 1. - P. 201-277.5.00010,0001. Ко1. Мозговой ал

356. Адипоциты а надпочечников и надпочечников Цельная кровь Костный мозг Миндалевидное теле Кора пояска длобнои области15,000 20,0001. Кора пре^-------

357. Клетки эпителия бронхов Хвостам ядро тЖЯЧОК

358. Ножки мозжечка Мозг плода бледный шар Гипоталамус Продолговатый мозг затылочная доля Обонятельные луковицы Теменная доля Мост мозга Слтиои мозг Подталамимеские ядов Височная доля Таламус Цельный мозг Дендритные клетки Эндотелиальныв клетки глл CD34+

359. ВМ CD71+ ранние эритрои^ные

360. Яичник Плацента Предстательная июле за

361. Терминальные клетки яичек Интврстмциальныв клетки дичвк1. Семввыносящии проток

362. Тело матки Предоердно-желудочковьм1. Сг Anrtei

363. Колооекгальная адеимса г Хр. миеупоцдньн Лимфобластчый Промиелоцитарный лейкоз

364. С04+Т-клетки CD56+ NK-клетки CD8+ Т-клетки Печень плода Печень Легкие плода1. J Нлме

365. Гч4Г1Мве»1И узел J1 имфома Бвркитта-Дауда1. UU MuflUUH I Dl

366. Скелетные мышцы Кардиомиоциты Гладкомышечные клетки GD33+ ишппил ныв Слюнные железы Язык

367. Поджелудочная железа Островки поджелудочной ■ >1ЛвЗЫ Рвсни*—узел Передне-шейный ганглий Тронничиьм узе1. Сожа Тиму!

368. Щитавшная железа плода Щитовидная железа миндалины5,00010,00015,00020,000

369. Подталамические ядра Височная доля -«ус Цельный мозг Дендритные клетки Эндотвлиальныв клетки ВМ С034+

370. ВМ С071+ ранние эритроц^нью

371. Яичник Плацента Предстательная железа Яички

372. Лимфатическии узел Лимфома Беркитга-Дауда

373. Скелетные мышцы Кардиомиоциты Гладкомышечные клетки С033+ миелоедные Слюнные железы Язык

374. Поджелудочная железа )строаки лодке лодочной железы Ресничный узел Передне-шейный гдоглийО1. Тимус

375. Щитовидная железа плода щитовидная железа миндалины Трахея Почки500 1000-ггг^Аап1500 2000 2500 3000 3500 4000 4500500 1000 1500 2000 2500 3000 3500 4000 450040,000 50,00010,000иты

376. Адипоць* ^почечников слои надпочечников20,00030,0001. Мозговоймая кро1. Кпгтнми мо.чг1. Миндалевидное телеор* НН

377. Кора лредлобнои области Клетки эпителия бронхов повое ядро Моансечок Ножки мозжечка Мозг плода медный шар Гипота^г*-. Продолговатый I Затточная доля Обонятельные луковицы Е Теменная доля О Мост мозга „ Слиннои мозг

378. Подталамические я/та Височная доляныи мозг

379. Цельный Л„ I »ныв клетки Эндотвлиагьи

380. ВМ С071+ ранние эритрон^ные

381. Ятник Плацента Предстательная железа Яички

382. Терминальные клетки яичек Интерсгициальные клетки яичек Клетки Леидипа Семевыносяиции

383. Тело катки Предоердно-желудочковыи узел

384. Колоректальная адемокаоииЯЬма г Хр. миелоидныи лейкоз Лимфобластныи лейкоз1. Промиелоцитарныи *

385. Т-клетки С1356+ ЫК-клетки С08+ Т-клетки I Печень ллода Печень Легкие плода Лепте1. Лимфатический узел1 гщ*ет1*№чмые г.- * ^

386. С1. «■ миелоцдные Слюнные железы Язык

387. Поджелудочная железа Островки поджелудочной железы

388. Ресничныи узел .-шейный ганглий 'цаицйу1. Щитовидная же.шитоеиа!железа лло; ная железа миндалины10,000 20,000 30,000 40,000 50,000

389. SymAtlas vi.2.4, http://symatlas.gnf.org)

390. Адипоциты Кора надпочечников Мозговой слои надпочечников Цельная кровь Костный мозг1. Миндалевидное теле

391. ВМ CD71+ ранние эритроц^нью

392. Яичник Плацента Предстательная железа Яички

393. Терминальные клетки яичек Интерсгациальные клетки яичек Клетки Леидига Семевыносящии проток Матка Тело матки

394. Предоердно-желудочковыи узел1. Алленлли

395. Колоректальная аденокарци им Хр. миелоидныц лейкоз Лим^зобластмыи лейкоз Промие 0,ВдЙМфоепас¥Ыг '

396. С 04+ Т-клетки CD56+ NK-клетки CD8+ Т-кгетки Печень г пода Печень Легкие плода Лепте

397. Лимфатический узел Лимфома Беркитта-Дауда лим, -v

398. Скелетные иыш« Кардиомиоциты Гладкомышечные клетки CD33+ миелоидные Слюнные железы Язык

399. Поджелудочная железа Островки лоджвлодочной члезы Ресничным узел Передне-шейный ганглийi -mvi

400. Щитовидная железа плода Щитовцаная железа Миндалины Трахея Почки25,00050.00075,00050,00075,000250500

401. Ком нэдпричи&юа Уоакмой спои ммпачмтнммоаг плода Бледный шар гипоталамус

402. Продолговатый мозг Затылочная ■ Обонятельные луюаииы1. Подтяпадоля

403. ВМ С071+ ранни* эритрои^ныв1. Окашум лшлян

404. Плацента Предстательная железа

405. Гермииальиые клетям лич*к Иипрспцалы^! «1*19 рчм

406. Снаеыносжцин пуого« | Т*по1

407. Првдоврдмо-Жвлудочков <олоо*ктапьная ад Промиаю75010001. Лимфеггичести узел1. ЛиМфОМ! Ь*Г **1. Скепатмы*« ладздаар»»«"1. Эстромилоджштимус I1. Щитовидная жалма плода25050075010002000 2500 3000 3500

408. ВМ CD71* ранние эритроч^ные

409. Яичник Плацента Предстательная железа Яички

410. Терминальные клетки яичек Интарсгициальные клетки дичек1. Км ii I1. Семевыносящии проток

411. Тело дотки Пред сврдно-желудочковым узел

412. Сердце Аппендикс, Колорекгальная аденокарцинома Хр. мивлоидн^т, лейкоз Лимфобластный лейкоз j Промиелоцитарный лейкоз £диыфоб ласты С019+В-клетки CD4+ Тчслетки CD56+ NK-клетки CD8+ T-клетки Печень ллода Печень Легкие плода Легкие

413. Лимфатическим узел |фома Беркитта-Даудаx#L/ I ■ ИипиЦЛШ

414. Скелетные мышцы Кардиомиоциты Гладкомышечные клетки CD33+ миелоидные Слюнные железы w . Язык Поджелудочная железа Эстроеш поджелудочной железы Ресничный узел Передне-шейный ганглий ТроиничныиузелкЗжа1. Тимус

415. Щитовидная железа плода Шитовианая железа Миндалины Трахея Почки1. Лии Лим1500 1000 1500 2000 2500 3000 35001. О 10,000

416. Подталамические ядра Височная доля г*ль»уі Цельный мозг Дендритные клетки Эндотелиальные клетки р*# 334+

417. ВМ С071+ ранние эрмтрои^ныв

418. Яжник Плацента Предстательная железа Яички

419. Герминальмые клетки яичек Имтерстициальные клетки яичек Клетки Лейдига Семеаыносящии проток

420. Тело матки Предсердно-желудочковыи узе *1. Сердце ' гюндикс

421. Колоректапьная аденокарцинома Хр. мие/юидныи лейкоз Лимфобластныи лейкоз Промиелоцитарныи лейкоз ифибласты Э+ 3-клетки ' 04* Т-клетми С >56+ ЫК-кгетки С08+ Т-клетки Печень плода Печень Легкие плода Лелме

422. Лимфатическим узел "звркиттн-Дауда

423. Скелетные мышцы Кардиомиоцитыиноииио упатми20,000 ■ . Е30,000 40,000 50,000 60,0001. Гпаяіглииі

424. С 033+ миелоидные Слюнные железы Язык

425. Поджелудочная железа Островки лодже/эдочной железы Ресничный1. Передне-шейный ганглий1. Щитовн1. Тимус

426. Г железа плода іная железа4НДЯЛИНЫтоахея. Почки і10,000 20,000 30,000 40,000 50,000 60,0001. Koi1. Мозговой СЛІ

427. Адипоциты •а надпочечников и надпочечников

428. Миндалевидное теге» „ Корягожжа Кора предлобнои области Клетки эпителия бронхо* Хвостовое ЯДР: Мозжечок Ножки мозжечка Мозг плода Бгадныи шар Гипо1. Эндотег

429. Продолговатый м&г Затылочная доля Обонятельные луковицы Теменная доля ип^ии „ Слиннои мозг

430. Подталамические ядра Височная доля Таламус Цельный 1ЮЗГ Дендритные клетки отелиальные клетки ^ Й4+

431. ВМ С071+ ранние эритроц^иые

432. Яичник Плацента Предстательная железа Яички

433. Терминальные клетки яичек Иитврспшиальные клетки яичек «1*14* "ей ."» Семевыносящии проток

434. Телодотхи Предоердно-желудоч —1. Ал пен1. Колоректальная аденока1. Хр. мие.1. Лймфі Промиелі

435. С04+ Тчслетки СС>56+ ЫК-клетки С08+ Т-клетки Печень плода Печень Легкие плода Лепте

436. Лимфвт »— шл* узел Лимфома Беркитта-Дауда Лимфома^^утта^а^1. Ч/и I "т мигтицг I см

437. Скелетные мышцы КардиомиоцитЫ Гладкомышечные клетки С-ГЩ+ миелэидные Слюнные железы Язык

438. Поджелудочная железа Островки псджелмлочнои железы Ресничныи узел Передне-шейный ганглий Т ом м V1. Щитовіодная желе Щитоеи^наїжелеза плода ная железа шалины Iоахея Почки250 500 750 1000 1250 1500 1750 2000

439. Адипоциты Кора надпочечников Ьи надпочечников Цельная кровь Костный мозг1. Миндалевидное теле *1.0002,000 3,000 4,000 5,000 6,00(1. Мозговой сл

440. Кора предлобнои области Клетки эпителия бронхов Хвостовое ядро Мозжечок Ножки мозжечка Мозг грода Бледный шар Гипоталамус Продолговатый мозг Затылочная доля Обонятельные луковицы Теменная доля Мост мозга Слиннои мозг

441. Подталамические ядра |н эля1. Височная даi-paeyi1. И ІКЙГ1. Эндоте

442. Цельный Дендритные клетки ¡гтелиальные клетки MM CD34+

443. ВМ CD71+ ранние эрмтрои^ныв

444. Яичник Плацента Предстательная железа Яички

445. Терминальные клетки яичек Иитерстициал*-ные клетки яичек Клетки Лешига Семевыносящии проток Матка1. Тело лгш1. Anne1. Колоректальная аденока!

446. Хр. миероцдныд Ле Лиыфобластныи лв Промиелш^етарныи ле

447. CD4+ I-клетки CD56+ NK-клетки CD8+ Т-клетки Печень плода Печень Легкие плода Легкие

448. Лимфатически* узел Лимфома Беркитта-Лауда1. СквЛвТНЫв МЫШ1.

449. Кардиомиои Гладкомышечные клетки I CD33+ миелоцдные1. Г.ппныыа шапйчи I

450. Поджелудочная железа Островки поджелудочной железы Рвсиичныи узелмус1. Щитовидная железа плода----------! ^„ejaалины Гоахея Почкигшпвл JIVOJю«иа «и1. Щитовидная же. Миша/1. ТПІ1,000 2,000 3,000 4,0005,0006,00С5,000 10,000 15,000 20,000 25,000 30,00

451. Яичник Плацента Предстательная железа Яички

452. Терминальные клетки яичек Интврстициальные клетки яичек Клетки Леидига Семевыносящии проток витка Телодотхи Предсердно-желудочковыи---1. Anne

453. Колорекгальная адвмока Хр. миелоидньи .'йфобластныи лейкоз Промиелоцитармый лейкоз НдиыкЬоб ласты CD19+8-клетки CD4+ Тчслетки С056+ NK-клетки CD8+ Т-клетки Печень плода Печень Легкие плода Легкие гмескии узел1. Лийм^ПГМ

454. Скелетные мышцы Кардиомиоциты Гладкомышечиыв клетки (.'1 № ишппилныв Слюнные железы Язык

455. Прджвлудочнад железа Островки поджелудочной жвлезы Ресничным узел Передне;шейный газелий1. Кожа Тимус

456. Щитовидная железа плода шитовианая железа1. МИ11. ЛИНЫ5,000 10,000 15,000 20,000 25,000 30,00

457. Адипоциты Кора надпочечников Мозговой слои надпочечников Цельная кровь Костный мозг Миндалевидное теле Кора пояска Кора лредлобиои области Клетки эпутелия^рошои

458. ВМ СБ71+ ранние эритроц^ные

459. Ятник Плацента Предстательная железа иички

460. Терминальные клетки яичек Интерстициальные клетки яичек Клетки Леидига Семевыиосящии п^отс*

461. Тело ¿аагки Предсердно-желудочковыи узел1. Аллеи

462. Колорекгальная аденом < Хр. миероиднь Лимфобластм Промиелоцитариь

463. Т-клетки С С)56+ ЫК-клетки С08+ Т-клетки Печень плода нелегкие плода Лепте

464. Лимфатический узел Лимфома Беркитта-Дауда ЛимфомаБесжитта-РаДжа * Спта+ ионоЩгы Скелетные мышцы Кардиомиоциты Гладкомышечные клетки СЭЗЗ+ миелоидные Слюнные железы Язык

465. Поджелудочная железа Острое ки поджелудочной ЯфЛбЗЫ Ресничным узел1. Щитовидная же щитаеиш

466. Тимус железа плода пая железа миндалины 1оахея Почки