Создание нового поколения пептидных лекарственных препаратов для стимуляции и супрессии иммунитета и гемопоэза тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.36, доктор биологических наук Дейгин, Владислав Исакович

• Дейгин, Владислав Исакович
• доктор биологических наук
• 2000

Оглавление диссертации доктор биологических наук Дейгин, Владислав Исакович

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.

ВВЕДЕНИЕ.

Глава 1. Обзор литературы.

1.1. Введение.

1.2. Основы регулирования клеточного равновесия в системе крови.

1.3. Роль цитокинов в регулировании кроветворения и иммуногенеза.

1.4. Пептидные регуляторы иммунитета и гемопоэза.

Глава 2. Выделение и структурно-функциональные исследования пептидов тимуса.

2.1. Выделение индивидуальных пептидов из экстракта тимуса (препарата Тималин).

2.1.1. Разработка хроматографических методов.

2.1.2. Разработка методов выделения низкомолекулярных пептидов.

2.2. Структурно-функциональные исследования

Глава 3. Создание лекарственного препарата «Тимоген».

3.1. Влияние Тимогена на гуморальный иммунный ответ.

3.2. Влияние Тимогена на клеточный иммунный ответ.

3.2.1. Активность Тимогена в реакции гиперчувствительности замедленного типа

3.2.2. Влияние Тимогена на реакцию отторжения трансплантата.

3.3. Влияние Тимогена на кооперативный иммунный ответ.

3.4. Влияние Тимогена на экспрессию рецепторов лимфоидных клеток (Е-рецепторов тимоцитов).

3.5. Применение тимогена при иммунодефицитных состояниях.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Создание нового поколения пептидных лекарственных препаратов для стимуляции и супрессии иммунитета и гемопоэза»

Актуальность исследования

На протяжении многих лет изучение процессов иммунорегуля-ции является одной из актуальных и привлекательных задач для исследователей, работающих в различных областях науки.

Учеными различных стран создана впечатляющая картина, описывающая иерархию и функциональные задачи иммунокомпетентных органов, клеток и отдельных макромолекул. Выделены и исследованы различные иммунорегуляторные белки: цитокины (интерлейкины, ин-терфероны, факторы некроза опухолей, колониестимулирующие факторы) и другие высокомолекулярные соединения. Развитие биотехнологии сделало возможным создание лекарственных препаратов на основе рекомбинантных белковых молекул, структурно и функционально близких природным факторам иммунорегуляции.

Начиная с семидесятых годов, внимание ученых было привлечено к низкомолекулярным пептидно-белковым иммунорегуляторам. Большинство исследований функциональной активности проводили на различных экстрактах из иммунокомпетентных органов (тимуса, селезенки, костного мозга). Известно, что такие экстракты содержат сотни, если не тысячи, различных соединений, как пептидной, так и непептидной природы. Поэтому выделение индивидуальных пептидов, установление их химической структуры и исследование биологических свойств представляло, несомненно, актуальную, хотя и довольно сложную задачу.

Следует упомянуть, что в конце семидесятых - начале восьмидесятых годов, методы препаративной и аналитической хроматографии были весьма далеки от того уровня, которого они достигли к концу второго тысячелетия. В то же время, в те годы были изолированы, охарактеризованы и синтезированы тимозины, тимопоэтины, сывороточный тимусный фактор (тимулин) и ряд других пептидов.

В результате многочисленных исследований было установлено, что тимические пептиды и их аналоги способны оказывать выраженное действие практически на все звенья дифференцировки Т-лимфо-цитов: от стволовой клетки до эффекторов клеточного иммунитета.

Выделение каждого нового биологически активного соединения, в том числе пептидной природы, все еще является относительно редким событием и придает новый импульс исследованиям. Осмысление роли и места открываемых соединений в иерархии иммунорегуля-ции, создание лекарственных препаратов на их основе, теоретическое обоснование их активности, структурно-функциональные исследования молекул и их аналогов с модифицированными свойствами представляют собой элементы непрерывного процесса углубления и расширения наших познаний в области регуляции иммуно- и гемопоэза.

Данное исследование посвящено разработке методов выделения новых низкомолекулярных иммуноактивных пептидов из экстракта тимуса и созданию лекарственных препаратов на их основе. Несмотря на большое число работ в этой области, практически отсутствует информация о выделении и роли низкомолекулярных пептидных соединений в регуляции иммунного ответа и гемопоэза.

Цели исследования

Настоящее исследование посвящено выделению новых биологически активных пептидов из экстракта тимуса (препарата Тималин), проведению структурно-функциональных исследований на основе полученных пептидов и созданию синтетических иммунокорригирую-щих лекарственных препаратов. В ходе исследования были решены следующие задачи:

1. Выделены и охарактеризованы новые пептидные соединения из иммунокомпетентных органов.

2. Разработаны методы препаративной высокоэффективной жидкостной хроматографии и рациональной стратегии, позволяющей выделять микроколичества индивидуальных биологически активных пептидов из экстракта тимуса.

3. Определены аминокислотные последовательности новых выделенных пептидов и подтверждены их структуры путем химического синтеза.

4. Разработаны подходы к изучению механизма действия новых тимусных пептидов и их аналогов.

5. Проведены структурно-функциональные исследования с целью выяснения спектра биологической активности новых природных пептидов и их синтетических аналогов.

6. Созданы три новых иммунокорригирующих лекарственных препарата на основе природного пептида 01и-Тгр, выделенного из экстракта тимуса, и на базе высокоактивных синтетических аналогов у-В-01и-Б-Тгр и 11е-01и-Тгр.

Научная новизна

Разработан комплексный метод исследования иммунологически активных пептидов. Суть метода заключается в создании технологии, позволяющей выделять новые биологически активные пептиды из экстракта тимуса, устанавливать их аминокислотную последовательность, проводить структурно-функциональный анализ выделенных соединений и их синтетических аналогов с целью выяснения роли в процессе иммунорегуляции и кроветворения.

Из экстракта тимуса выделена группа новых триптофан-содержа-щих дипептидов.

Показана высокая биологическая активность дипептида Glu-Trp в моделях стимулирования угнетенного (радиацией или химиотерапией) иммунитета.

Научное значение

Высказано теоретическое предположение о сигнальной роли дипептида Glu-Trp при обеспечении процессов формирования иммунного ответа на клеточном уровне. Получено экспериментальное подтверждение высказанной гипотезе.

Синтезированы вещества, обладающие реципрокными свойствами по отношению к дипептиду Glu-Trp и блокирующие передачу сигнала на молекулярном уровне. Экспериментально показано, что соединения D-Glu-D-Trp и y-D-Glu-D-Trp обладают выраженными иммуносупрессивными свойствами in vitro и in vivo. Выделены новые низкомолекулярные иммунорегуляторные пептиды и синтезированы их конкурентные ингибиторы.

Впервые создана система "пептидэргической иммунорегуля-ции", позволяющая регулировать на уровне организма процессы стимуляции-угнетения иммунитета и гемопоэза.

В процессе структурно-функциональных исследований иммуно-активных пептидов осуществлен синтез тимозина-аь а также более 100 различных ди-гексапептидов. Из числа синтезированных соединений кандидатом для проведения доклинических и клинических испытаний отобран трипептид 11е-01и-Тгр, стимулирующий процессы восстановления гемопоэза и являющийся оптимальным с точки зрения комплексного подхода к созданию лекарственных препаратов. На основе дипептида у-Б-01и-0-Тгр создан лекарственный препарат Тимо-депрессин, обладающий иммуно- и гемосупрессивными свойствами.

Практическое значение

В результате исследований создано новое поколение синтетических пептидных лекарственных препаратов, воздействующих на ключевые функции иммунорегуляции: стимуляцию и угнетение иммунитета и гемопоэза.

Разработана методология получения индивидуальных биологически активных пептидов из экстракта тимуса.

Создана и запатентована оригинальная конструкция препаративных колонок для высокоэффективной жидкостной хроматографии.

На основе выделенного из тимуса пептида Ь-01и-Ь-Тгр создан лекарственный препарат "Тимоген".

В 1989 году Тимоген разрешен в СССР к медицинскому применению и для использования в ветеринарии в качестве иммуномоду-лятора (Per. №№ 90/250/1-90/250/4; 99/136/19; 99/136/20; 92/175/9; 99/136/7). Освоен промышленный выпуск препарата в России, ряде стран бывшего СССР (Литва, Украина, Белоруссия, Молдова), в Канаде.

В 1996 году Тимоген разрешен к медицинскому применению в Болгарии и в этом же году начаты клинические испытания в США. В 2000 году будет завершена третья фаза клинических испытаний. Тимоген запатентован во всех странах бывшего СССР и в 12 ведущих странах мира. Получен Европатент в странах Евросоюза.

На основе синтетического пептида y-D-Glu-D-Trp создан лекарственный препарат "Тимодепрессин" (Per. №№: Р№ 000022/02-2000, Р№ 000022/03-2000, Р№ 000022/04-2000). Препарат запатентован в России и в 12-ти ведущих странах мира. Получен Европатент в странах Евросоюза.

На основе синтетического пептида Ile-Glu-Trp разработан лекарственный препарат "Неоген", который находится на клинических испытаниях в России. Препарат запатентован в России и в 12-ти ведущих странах мира. Получен Европатент в странах Евросоюза.

Положения, выносимые на защиту

1. С помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии из экстракта тимуса телят выделены новые иммуноактивные пептиды.

2. На основе природного пептида 01и-Тгр создан новый иммуно-модулирующий препарат "Тимоген".

3. В результате структурно-функциональных исследований получены новые пептидные соединения, обладающие иммуносупрессив-ной активностью. На основе синтетического пептида у-Б-вЫ-О-Тф создан новый препарат "Тимодепрессин", обладающий иммунодеп-рессивными свойствами.

4. В результате иссследований получены новые соединения, влияющие на различные стадии гемопоэза. На основе синтетического пептида 11е-01и-Тгр разработан новый геморегуляторный препарат "Неоген".

5. Создана система "пептидэргической иммунорегуляции", позволяющая с помощью низкомолекулярных пептидных соединений регулировать процессы стимуляции-угнетения иммунитета и гемопоэза на уровне организма.

Публикации и апробация работы

По теме диссертации опубликовано 86 работ, в том числе 21 статья в центральных отечественных и зарубежных журналах.

Препарат Тимоген зарегистрирован в России в качестве лекарственного средства для медицинского и ветеринарного применения и опубликован в Государственном Реестре лекарственных средств, стр.142; Москва, 2000 и справочнике "Лекарственные средства" под редакцией академика М.Д.Машковского, изд.ХШ, 1997, стр.203.

По теме работы получено 45 патентов (в том числе положительных решений на выдачу патентов), из них 7 российских и 38 зарубежных (в том числе 3 Европатента в странах Евросоюза).

Основные результаты исследований доложены на 7-ом Американском пептидном симпозиуме (Висконсин, 1981 г.), 1-ом международном семинаре "Dimes group" по жидкостной хроматографии (Москва, 1982 г.), II Всесоюзном симпозиуме по жидкостной хроматографии (Звенигород, 1982 г.), 9-ом Американском пептидном симпозиуме (Торонто, 1985 г.), VI-ом Советско-Западногерманском симпозиуме по химии пептидов и белков (Гамбург, 1987 г.), VII-ом Всесоюзном симпозиуме по химии белков и пептидов (Таллинн, 1987 г.), 1-ой Всесоюзной конференции "Роль пептидных биорегуляторов (цитомединов) в регуляции гомеостаза" (Ленинград, 1987 г.), У-ом Всесоюзном симпозиуме по молекулярной и жидкостной хроматографии (Рига, 1990 г.), 1-ом Израильско-Советском семинаре по белкам и пептидам (Реховот, 1990 г.), IV-ом Всероссийском съезде онкологов (Ростов-на-Дону, 1995 г.), VI-ом и VII-ом Национальных конгрессах

Человек и лекарство" (Москва, 1999 г., 2000 г.), Международном симпозиуме "Биологические основы терапии онкогематологических заболеваний у детей" (Москва, 1999 г.), VI Европейском гематологическом конгрессе (Иерусалим, 1999 г.), 16-ом Американском пептидном симпозиуме (Миннеаполис, 1999 г.), VII Международной конференции по онкогематологии (Швейцария, г.Лугано, 1999).

Заключение диссертации по теме «Аллергология и иммулология», Дейгин, Владислав Исакович

выводы

1. Разработаны методы высокоэффективной жидкостной хроматографии низкомолекулярных пептидов на мягких, полужестких и жестких сорбентах.

2. Создана оригинальная конструкция высокоэффективной препаративной хроматографической колонки, позволяющая значительно ускорить процесс выделения индивидуальных пептидов из больших массивов биологических экстрактов и жидкостей.

3. Из экстракта тимуса телят выделены десять новых триптофан-содержащих дипептидов, два из которых (С1п-Тгр и Не-Тгр) обладают высокой иммуномодулирующей активностью.

4. На основе природного дипептида 01и-Тгр создан новый оригинальный синтетический пептидный лекарственный препарат "Тимоген". Тимоген разрешен в 1989 году к медицинскому применению у взрослых и детей в качестве иммуномодулятора.

5. Синтезированы и исследованы низкомолекулярные Тгр-содержащие пептиды, получены соединения, селективно влияющие на различные стадии иммуно- и гемопоэза.

6. На основе синтетического трипептида 11е-01и-Тгр создан новый оригинальный препарат "Неоген", обладающий высокой активностью в отношении стимуляции поврежденного гемопоэза. Препарат "Неоген" находится на клинических испытаниях в России в качестве гемостимулятора.

7. Пептиды В-ОЬ-Б-Тгр и 0-101и-Б-Тгр блокируют переход иммун-нокомпетентных клеток в Б-фазу. Таким образом, создана новая группа синтетических пептидов, обладающих иммуносупрессивной активностью.

8. На основе синтетического пептида у-Б-ОЬ-Б-Тгр создан новый оригинальный иммуносупрессивный лекарственный препарат "Тимодепрессин". Препарат разрешен в 2000 году к медицинскому применению у взрослых в качестве иммунодепрессанта.

9. С помощью синтетических низкомолекулярных пептидов создана регуляторная система, моделирующая на уровне организма ряд ключевых эндогенных процессов стимуляции и супрессии иммунитета и гемопоэза.

ОБЩЕЕ ЗАКЛЮЧЕНИЕ

В результате работы предложена методология выделения индивидуальных пептидов из экстракта тимуса. В процессе работы выделены, охарактеризованы и синтезированы 10 новых дипептидов, входящих в состав препарата Тималин.

Структурно-функциональные исследования проведены на синтетических аналогах как выделенных, так и известных имуноактивных пептидов. Показано, что энантиомерные аналоги дипептида L-Glu-L-Trp, состоящие из неприродных D- аминокислот обладают иммуносупрес-сивными свойствами.

На основе пептидов - L-Glu-L-Trp, Ile-Glu-Trp и y-D-Glu-D-Trp созданы три лекарственных препарата для стимуляции и супрессии иммунитета и гемопоэза.

Природный пептид L-Glu-L-Trp лег в основу создания препарата Тимоген.

Тимоген оказывает выраженное стимулирующее влияние на реакции клеточного и гуморального иммунитета. Препарат усиливает in vitro процессы дифференцировки лимфоидных клеток, индуцируя экспрессию Thy-I-антигена и Е-рецепторов на лимфоцитах животных и нормализует количество Т-хелперов (CD4+), Т-супрессоров (CD 8+) и соотношение СБ4+/СБ8+ у больных с различными иммунодефицитными состояниями. Применение Тимогена при радиационных иммунодефи-цитах позволяет нормализовать иммунологическую реактивность у экспериментальных животных.

На основе синтетического трипептида 11е-01и-Тгр создан лекарственный препарат Неоген.

Препарат способен повышать иммунный статус интактных животных и обладает выраженным иммуностимулирующим действием при радиационном иммунодефиците.

При оценке действия Неогена на гемопоэз выявлено, что препарат не влияет на клетки-предшественники гемопоэза интактного организма, в тоже время, он способствует интенсивному восстановлению кроветворения после воздействия повреждающих факторов (ионизирующая радиация и цитостатики).

Препарат, введенный реципиентам облученного костного мозга (1 Гр) ослабляет действие радиации на клетки-предшественники кроветворения.

Неоген достоверно увеличивает выход эндогенных селезеночных колоний после облучения в дозе 6 Гр.

Неоген корригирует цитопению кроветворных органов, вызванную действием цитостатика Цитозин-арабинозида. В результате лечения Неогеном в более ранние сроки происходит полное восстановление числа кариоцитов в костном мозге, достоверно увеличивается размер популяции КОЕ-С-8 и достигает величины интактного контроля пул КОЕ-С-12.

Предварительная обработка Неогеном клеток тимомы ЕЬ-4 усиливает повреждающие действие цитостатика (оксимочевина) и гипертермии на опухолевые клетки. Применение Неогена в комбинации с гипертермией приводила к полному подавлению роста опухоли у экспериментальных мышей к 25-ым суткам наблюдения и увеличению выживаемости к 60-м суткам до 66,7% против 0% в контроле.

Полученные результаты изучения специфической активности Неогена указывают на перспективность применения препарата при лечении вторичных иммунодефицитов, предотвращении оппортунистических инфекций у больных, подвергнутых химиотерапии и страдающих вторичными иммунодефицитами, а также у онкологических больных, для стимуляции гемопоэза, угнетенного в результате применения агрессивной химиотерапии.

Синтетический дипепид y-D-Glu-D-Trp послужил основой для создания иммуносупрессивного препарата Тимодепрессин.

Тимодепрессин подавляет иммунологическую реактивность организма, что выражается в ингибировании реакций гуморального и клеточного иммунитета.

Отмечено снижение способности к регенерации Е-рецепторов тимоцитов морских свинок под влиянием препарата. Установлено, что Тимодепрессин подавляет пролиферацию стимулированных ФГА лимфоцитов человека, а также спонтанную пролиферацию клеток тимуса человека и клеток лимфоузлов мышей.

С помощью метода "тимидинового самоубийства" на облученном в дозе 4 Гр костном мозге была обнаружена способность Тимодепрессина ингибировать пролиферацию (КОЕ-С-8) - снижать процент клеток в S-фазе клеточного цикла ниже интактного уровня.

Тимодепрессин при различных схемах применения проявляет выраженные иммуносупрессивные свойства и способен подавлять развитие реакции трансплантат против хозяина (РТПХ), что продемонстрировано на двух моделях in vivo: при индукции РТПХ у гибридных необлученных животных и на модели РТПХ в локальном варианте у интактных и облученных в дозе 6 Гр мышей.

Во второй модели обработка экспериментальных мышей Тимо-депрессином полностью отменяла развитие РТПХ, определяемое по значениям индекса увеличения подколенных лимфатических узлов.

При оценке влияния Тимодепрессина на гемопоэз выявлено, что данный препарат, как при воздействии in vitro (инкубация), так и in vivo (инъекция донору костного мозга), увеличивает количество определяемых примитивных клеток-предшественников (КОЕ-С-12) и уменьшает количество более коммитированных (КОЕ-С-8, КОЕ-ГМ).

Установлено, что Тимодепрессин, введенный мышам-донорам за 2 суток до облучения в дозе 4 Гр способствует более интенсивному, чем просто при облучении, восстановлению популяции кроветворных клеток-предшественников.

Выявлена способность Тимодепрессина обеспечивать в более ранние сроки восстановление размеров популяций коммитированных (КОЕ-С-8), и полипотентных (КОЕ-С-12) предшественников гемопоэза после воздействия цитостатика Цитозара (Арабинозид-цитозина).

Обнаружено, что прединкубация клеток костного мозга с Тимо-депрессином или предварительная инъекция этого препарата донору костного мозга защищает полипотентные (КОЕ-С-12) и коммитиро-ванные (КОЕ-С-8) предшественники гемопоэза от воздействия гипертермин (42°С), увеличивая их выживаемость при различном времени прогревания, примерно, в 2 раза. При этом в отношении опухолевых клеток подобный эффект Тимодепрессина отсутст вовал.

Продемонстрировано влияние Тимодепрессина на рост и метастазирование экспериментальных опухолей (Карцинома Льюиса, Т-клеточная тимома ЕЬ-4). Длительное воздействие препарата приводит к снижению интенсивности метастазирования Карциномы Льюиса. При совместном применении оксимочевины и Тимодепрессина, препарат не отменяет повреждающего действия цитостатика на клетки ЕЬ-4.

Полученные результаты указывают на перспективность применения препарата у онкологических больных для защиты предшественников кроветворения при лучевой и химиотерапии а также при аутотрансплантации костного мозга на фоне гипертермии.

Препарат может быть эффективен для лечения аутоиммунных расстройств, в качестве средства, нормализующего иммунологическую реактивность организма.

Список литературы диссертационного исследования доктор биологических наук Дейгин, Владислав Исакович, 2000 год

1. Арион В.Я., Зимина И.В., Лопухин Ю.М. Современные взгляды на природу и клиническое использование тимических препаратов.// Российский иммунологический журнал. 1997. - т.2. - №3-4. -стр.157-166

2. Ашмарин И.П., Обухова М.Ф. Регуляторные пептиды. Функционально-непрерывная совокупность.//Биохимия.-1986.-Т.51 .-№4.-с.531-545

3. Владимирская Е.Б., Волынец М.Д., Замараева Н.В. и др. Стволовые кроветворные клетки в гемопоэтических органах плода человека.// М., НИИ детской гематологии МЗ РФ, 1998, с.35

4. Владимирская Е.Б., Замараева Н.В., Волынец М.Д. и др. Пуповинная кровь альтернативный источник стволовых кроветворных клеток для трансплантации.// Педиатрия.-1997.-№4.-с.9-12

5. Владимирская Е.Б., Масчан A.A., Румянцев А.Г. Апоптоз и его роль в развитии опухолевого роста.// Гематол. и трансфузиол.- 1997.-т.42., № 5.-С.4-9

6. Вядро М.М., Навашин С.М. Цитокины полифункциональные регуляторы защитных реакций в норме и при патологии.// Антибиотики и химиотерапия.-1989.-т.34.-№ 11.-С.863-869

7. Иванова В.П. Иммуномодулирующие пептиды: роль пептидных фрагментов эндогенных и экзогенных белков в модуляции иммунных процессов.// Успехи современной биологии.-1994.-Т. 114.-вып.З .-стр.353-370

8. Кирилина Е.А., Михайлова A.A., Малахов A.A., Гурьянова С.А., Ефремов М.А. Механизм иммунокорректирующего действия миелопептида-1.// Иммунология.-1998.-№ 4.-С.26-29

9. Козлов В.А., Журавкин И.Н., Цырлова И.Г. Стволовая кроветворная клетка и иммунный ответ.// Новосибирск, 1982, с. 322

10. Лебедев B.B. Имунофан синтетический пептидный препарат нового поколения: иммунологические и патогенетические аспекты клинического применения.// Иммунология.-1999.-№ 1 .-с.25-30

11. Манько В.М. Дифференцировка стволовых клеток под влиянием лимфоцитов.-М.:ВИНИТИ,1978.-с.129 (Итоги науки и техники. Сер. Иммунология/ ВИНИТИ;т.7)

12. Машковский М.Д. Лекарственные средства: Пособие для врачей. В 2 т.- Изд.XIII, доп. и перераб.- Харьков «Торсинг». 1997

13. Методические материалы по экспериментальному (фармакологическому) и клиническому испытанию иммуномодулирующего действия фармакологических средств. М., 1984

14. Мирошниченко И.В., Ярилин A.A., Шарова Н.И. и др. Активированные предшественники Т-лимфоцитов, несущие Thy-1 антиген.// Иммунология.-1987.-№ 2.-С.29-32

15. Морозов В.Г., Хавинсон В.Х., Писарев O.A. Выделение из тимуса и изучение природы фактора, стимулирующего иммуногенез.// Доклады АН СССР.-1977.-т.233.-№ 3.-С.491-494

16. Никольский И.С., Гриневич Ю.А., Селезнева Т.Н. и др. Индукторная активность гуморальных факторов тимуса, спленина и левамизола.// Иммунология.-1985.- №4.- с.44-48

17. Огава М. Стволовая кроветворная клетка: стохастическая дифферен-цировка и гуморальный контроль пролиферации.// Гематол. и трансфузиол.-1990.-№ 2.-С.24-30

18. Педиатрия./ Пер. с англ., доп; гл. ред. Н.Н.Володин.-М., Гэотар медицина.- 1997.-е. 833

19. Петров Р.В., Сеславина JI.B. Инактивация "стволовых" клеток при контакте генетически несовместимых клеточных взвесей из лимфоидных тканей.// Доклады АН СССР. 1967.-т. 176. -№5.-с. 1170-1173

20. Петров Р.В. Иммунология.: Учеб. пособие для студентов мед. институтов-М.: Медицина, 1982.-c.368

21. Петров Р.В., Швец В.Н., Манько В.М. Влияние лимфоцитов на дифференцировку стволовых кроветворных клеток и проявление эффекта аллогенного ингибирования.// Онтогенез.- 1973.- т.4.- № 5.-с.488-495

22. Пигаревский В.Е., Мазинг Ю.А. К методике применения липосомально-катионного теста в лабораторной диагностической практике.// Лабораторное дело.- 1981.-№10.-с.579-582

23. Поверенный A.M., Семина О.В., Ярилин A.A., Семенец Т. Роль тимусных клеток в селезеночном колониеобразовании. Сообщение 1. Влияние антисыворотки к 9-антигену на изменения в селезеночном колониеобразовании.// Радиобиология.-1978.-т.18.-вып 4.-С.545-547

24. Погорелов В.М., Козинец Г.И. Морфология апоптоза при нормальном и патологическом гемопоэзе.// Гематол. и трансфузиол.-1995.-№ 5.-е. 17-24

25. Программированная клеточная гибель./ Новожилова А.П., Плужников H.H., Новиков B.C. С-Пб.: Наука, С-Петерб. изд. фирма, 1996.-c.276

26. Робинсон Н.В., Труфакин В.А. Апоптоз клеток иммунной системы.// Успехи соврем, биологии.-1991.-т. 111.-вып.2.-с.246-259

27. Руководство по внутренним болезням./ Под ред. Мясникова A.JI. -М.: МедГиз, 1962, т.6

28. Румянцев А.Г., Владимирская Е.Б., Кисляк Н.С. и др. Причины и пути преодоления лекарственной резистентности при лейкозах и лимфомах у детей.// Педиатрия.-1997.-№ 4.-С.4-9

29. Рябинина И.Д., Мирошниченко И.В., Ярилин A.A., АзьмукоА.А. Действие гормонов тимуса и их пептидных фрагментов на миграцию претимоцитов в тимус и его заселение.// Иммунология.- 1991.- № 6.-С.20-23

30. Семина О.В., Семенец Т.Н., Дейгин В.И., Коротков A.M., Поверенный A.M. Замена акцессорных Т- лимфоцитов синтетическими пептидами в процессе формирования селезеночных колоний.//Бюлл. эксп. биол. и мед.-1993.-№ 9.-С.298-299

31. Семина О.В., Семенец Т.Н., Дейгин В.И., Поверенный A.M., Коротков A.M. Иммунокорригирующие пептиды в регуляции кроветворения у облученных животных.// Сб. трудов «Действие ионизирующей радиации на иммунную и кроветворную системы».-М, 1995, с.25

32. Семина О.В., Семенец Т.Н., Поверенный A.M. и др. Влияние тимозина на образование селезеночных экзоколоний в аллогенной и сингенной системах.//Бюл. экспер. биол. и медицины.-1980.-т.89.-№ 9.-С.334-336

33. Стрелкова JI.A., Михайлова A.A. Миелопепдиды как противоопухолевые агенты.//Иммунология.-1998.-№ 5.-С.31-33

34. Хэдден Дж. Иммунорегуляторные пептиды в развитии и функционировании Т-лимфоцитов.// Итоги науки и техники. Сер. Иммунология Т.26.-С.101-110

35. Чертков И.Л. Ранние кроветворные клетки-предшественники.// Терапевт. Архив.-1986.-т.8.-№ 4.-е. 146-149

36. Чертков И.Л. Родоначальная клетка кроветворной системы.// Нормальное кроветворение и его регуляция./ Под ред. Федорова H.A. М.: Медицина, 1976, с.40-97

37. Чертков И.Л., Воробьев А.И. Современная схема кроветворения.// Пробл. гематол. и перелив, крови-1973.-т. 18.-№ 10.-е.3-13

38. Чертков И.Л., Гуревич O.A. Стволовая кроветворная клетка и ее микроокружение.-М.: Медицина, 1984, с.238

39. Чертков И.Л., Фриденштейн А.Я. Клеточные основы кроветворения. М.: Медицина, 1977, с.272

40. Швец В.И., Шафиркин A.B. Радиочувствительность стволовых кроветворных клеток при их клонировании в костном мозге и селезенке.// Радиобиология.- 1979.- т.19.- вып.1.- стр.48-53

41. Шкловская Е.В., Орловская И.А., Козлов В.А. Негативные регуляторы гемопоэза.// Гематология и трансфузиология.- 1998.-т.43.-№ 6.-С.39-43

42. Ярилин А.А., Мирошниченко И.В., Шарова Н.И. Взаимодействие клеток костного мозга, несущих "антиген стволовых клеток" и лишенных его, в процессе селезеночного колониеобразования.// Иммунология.- 1985.-№6.-с.49-52

43. Ярилин А.А., Кашкин К.П. Основные этапы развития радиационной иммунологии: от иммунохимического анализа к контролю лучевой терапии.// Мед. Радиология.- 1982.- т.27.-№9.- стр.31-40

44. Amatrada Т., Steele D., Slepak V. et al. G alpha 16, a G protein alpha subunit specifically expressed in hematopoietic cells.// Proc. Natl. Acad. Sci. US A.-1991 .-v.88.-№ 13 .-p.5587-5591

45. Ameisen J.C. Programmed cell death (apoptosis) and AIDS pathogenesis.//AIDS Res. Hum. Retroviruses. 1994. - v.10. - Suppl.l. -p.3-5

46. Anderson R.E., Warner N.L. Ionizing radiation and the immune response.// Adv.Immunol.- 1976.- v.24.-p.215-335

47. Arends M.J., Wyllie A.H. Apoptosis. Mechanism and role in pathology.// Intern.Rev. Exp. Pathol.-1991.-v.32.-p.223-254

48. Audhya T., Scheid M.P., Goldstein G. Contrasting biological activities of thymopoietin and splenin, two closely related polypeptide products of thymus and spleen.// Proc. Natl. Acad. Sei. USA.-1984.- v.81.-№ 9.-p.2847-2849

49. Bach J.-F., Dardenne M. Thymulin a zinc-dependent hormone.// Med. Oncol. Tumor Pharmacother.-1989.-v.6.-№ 1 .-p.25-29

50. Bach J-F., Bach M.A., Charreire J., Dardenne M. et al. The mode of action of thymic hormones.// Ann. N-Y Acad. Sei.-1979,- v.332.-p.23-32

51. Baggiolini M., Dahingen C.A. CC Chemokines in allergic inflammation.//Immun. Today.-1994.-v.l5.-p.l27-133

52. Barber K.E., Crosier P.S., Watson J.D. The differential inhibition of hemopoietic growth factors activity by cytotoxins and interferon-yl.// J. Immunol.-1987.-v.l39.-№ 4.-p.l 108-1112

53. Baron E., Narula S. From cloning to a commercial realization; Human alpha interferon.// Crit. Rev. Biotechnol.-1990.-v.l0.-№3.-p.l79-190

54. Becker A.J., McCulloch E.A., Siminovitch L., Till J.E. The effect of different demands for blood cell production on DNA synthesis by hemopoietic colony forming cell of mice. 1965, Blood v. 26, p. 296-308

55. Benedict L.Z., Hanz-Jork Buchring et al. Cytokine responses of the Hematopoietic Progenitor cells.// ISH-EHA Combined hematology congress (4-7 July Amsterdam).-Amsterdam, 1998, p.51-57

56. Billingham R.E., MedavarP.B. J.Exp. Biol., 1951, v.28, p.385-402

57. Birr C. Thymic Hormones and Lymphokines: Basic Chemical and Clinical Applications.// New-York-London.-1984.-p.97-109

58. Bogden A.E., Carde P., de Paillette E.D., Moreau J.P. et al. Amelioration of chemotherapy-induced toxicity by co-treatment with AcSDKP, a tetrapeptide inhibitor of hematopoietic stem cell proliferation.// Ann. NY Acad. Sci.-1991.- v.628.-p.l26-139

59. Bogden A.E., Moreau J.P., Gamba-Vítalo C. et al. Goralatide (AcSDKP) a negative growth regulator, protects the stem cell compartment during chemotherapy, enhancing the myelopoietic responce to GM-CSF.// Intern. J. of Cancer.-1998.-v.76.-№ l.-p.38-46

60. Bonnet D., Lemoine F.M., Frobert Y. et al. Thymosin beta 4, inhibitor for normal hemapoietic progenitor cells.// Exp. Hematol.-1996.-v.24-№7.-p.776-782

61. Bundick R.V., Craggs R.I., Holness E. The effect of cyclosporin A, FK506, and rapamycin on the murine chronic graft-versus-host response an in vivo model of Th2-like activity.// Exp.Immunol.-1995.- v.99.-p.467-472

62. Cairns J.S., Mainwarning M.S., Cacchione R.N. et al. Regulation of apoptosis in thymocytes.// Thymus.-1993.-v.21.-№ 3.-p. 177-193

63. Caldarella J., Goodall G.J., Felix A.M., Heimer E.P., Salvin S.B., Horecker B.L. Thymosin alpha 11: a peptide related to thymosin alpha 1 isolated from calf thymosin fraction 5.// Proc. Natl. Acad. Sci. USA.-1983.-v.80.-№ 24.-p.7424-7427

64. Carlino J.A., Higley H.R., Creson J.R. et al. Transforming growth factor beta 1 systemically modulates granuloid, erytroid, lymphoid and trombocytic cells in mice.//Experimental Hematology 1992. -v. 20. -p.943-950

65. Cashman J., Eaves A., Eaves C. The tetrapeptide AcSDKP specifically blocks the cycling of primitive normal but not leukemic progenitors in long-term culture: evidence for an indirect mechanism.// Blood.-1994.-v.84.-№5.-c. 1534-1542

66. Caux C., Favre C., Saeland S. et al. Potentiation of early hematopoiesis by tumor necrosis factor-alpha is followed by inhibition of granulopoietic differentiation and proliferation.// Blood.-1991.-v.78.-p.635-644

67. Cell death in biology and pathology.-Eds. Bowen E.D., Lockshin R.A., London, 1981

68. Chabner B.A., Myers C.E. Clinical pharmacology of cancer chemotherapy.// Cancer: principles and practice of oncology.-1989.-p.349-395

69. Chedid L., Lederer E. Past, present and future of the synthetic immunoadjuvant MDP and its analogs.// Biochem. Pharmacol.-1978.-v.27.-№ 18.-p.2183-2186

70. Christian J.S. Thymopoietin: Immune modulator.// Med. Sci. Bulletin.-1994.-v.l.-p.23-24

71. Clibon U., Bonewald L., Caro J. Erytropoietin fails reverse the anemia in mice continuously exposed to tumor necrosis factor-alpha in vivo.// Exp. Hematol.-1990.-v. 18 .-№5 .-p.438-441

72. Colin A., Sieff M.D. Biology and clinical aspects of the hemopoietic growth factors.// Annu. Rev. Med.-1990.-v.41.-p.483-496

73. Cotman C.W., Anderson A.J. A potential role for apoptosis in neurodegeneration and Alzheimer's diseases.// Mol. Neurobiol.-1995.-v.lO.-№ 1.-p. 19-45

74. Cronkite E.P. Analytical review of structure and regulation of hemopoiesis.// Blood Cells.-1988.-№ 14.-p.313-328

75. Davis G.L. Treatment of chronic hepatitis B.// Hepatology.-1991.-v.14.-№3.-p.567-569

76. Demetry G.D., Griffin J.D. Granulocyte colony-stimulating factor and its receptor.//Blood.-1991.-v.78.-№ll.-p.2791-2808

77. Derynck R., Jarrett J.A., Chen E.Y. et al. Human transforming growth factor-beta complementary DNA sequence and expression in normal and transformed cells.// Nature.-1985.-v.316.-p.701-705

78. Dunlop D.J., Wright E.C., Lorimore S. et al. Demonstration of stem cell inhibition and myeloprotective effects of SCI/rhMIPl alpha in vivo.// Blood.-1992.-v.79.-№9.-p.2221-2225

79. Eliason J.F., Vassalli P. Inhibition of hemopoiesis in murine marrow cell cultures by recombinant murine tumor necrosis factor a. Evidence for long-term effects on stromal cells.// Blood Cells.-1988.- v.l4.-p.339-354

80. Fache M., Lepault F., Frindel E. Involvement of T-Lymphocytes in the stimulatory effects of EMT6 tumors on medullary pluripotent stem cells of BALB/c mice. // Cancer Res.-1982.-v.42.-№5-p. 1922-1927

81. Fan S., El-Deiry W.S. et al. p 53 gene mutations are associated with decreased sensitivity of human lymphoma cells to DNA damaging agents.// Cancer Res.-1994.-v.54.-№ 22.-p.5824-5830

82. Fanidi A., Harrington E.A., Evan G.J. Cooperative interaction between c-myc and bcl-2 proto-oncogenes.// Nature.-1992.-v.359.-№ 6359.-p.554-556

83. Fisher D. Apoptosis in cancer therapy: crossing threshold.// Cell.-1994.-v.78.-№4.-p.539-542

84. Franceschi C. Cell proliferation, cell death and aging.// Aging (Milano).-1989.-v.l.-№ l.-p.3-15

85. Frindel E. Regulation of bone marrow stem cell kinetics. // Cell Lineage. Stem cells and Cell Determination INSERM Symposium series, no. 10.-1979.-p.227-239

86. Frostad S., Kalland T., Aakvaag A. et al. Hemoregulatory peptide (HP5b) dimer effects on normal and malignant cells in culture. // Stem Cells.-1993.-v.ll.-№4.- p.303-311

87. Garaci E., Rocchi G., Perroni L. Combination treatment with zidovudine, thymosin alfa 1 and interferon alfa in human immunodeficiency virus infection.// Int. J. Clin. Lab. Res.-1994.-v.24.-№l.-p.23-28

88. Geiger K.D., Gurushanthaian D., Howes E.L. et al. Cytokine- mediated survival from lethal herpes simplex virus infection: role of programmed neuronal death.// Proc. Nat. Acad. Sci. USA. 1995. - v.92. - №8,-p.3411-3415

89. Gershwin M.E., Ahmed A., Steinberg A.D., Thurman G.B., Goldstein A.L. Correction of T cell function by thymosin in New Zealand mice.// J.Immunol.-l 974,-v. 113.-p. 1068-1071

90. Goldstein G. Isolation of bovine thymin: a polypeptide hormone of the thymus.// Nature.-1974.-v.247.-p. 11-14

91. Golub E.S. Brain associated stem cell antigen: an antigen shared by brain and hemopoietic stem cells.// J. of Exp. Med. 1972. - v.136. - № 2.-p.369-374

92. Graham G.J., Wright E.C., Hewick R. et al. Identification and characterization of an inhibitor of hemopoietic stem cell proliferation.// Nature.-1990.-v.344.-p.442-444

93. Guidon M., Bonnet D., Lemoine F. et al. Inhibition of human bone marrow progenitors by the synthetic tetrapeptide AcSDKP.// Exp. Hematol.-l 990. -v. 18 .-c. 1112-1115

94. Guigon M., Mary J., Enouf J., Frindel E. Protection of mice against lethal doses of 1 beta-arabinofuranosyl-cytosine by pluripotent stem cell inhibitors.// Cancer Res.-1982.-v.42.-№2-c.638-645

95. Heddle N.M. Complication due to cytokines in Transfusion Products.// ISH-EHA Combined hematology congress (4-7 July Amsterdam).-Amsterdam, 1998, p.65-70

96. Hematology of infancy and childhood/Ed. by Nathan D.J., Oski F.A.-4-th ed.-1993

97. Herbein G., O'Brien W.A. Tumor necrosis factor (TNF)-alpha and TNF receptors in viral pathogenesis.// Proc. Soc. Exp. Biol. Med.- 2000,-v.223.-№3.-p.241-257

98. Ihle J.N. Cytokine receptor signaling.//Nature.-1995.-v.377.-p.591-594

99. Jerne N.K., Nordin A.A. Plaque formation in agar by single antibody producing cells.// Science.- 1963.- v. 140.- p.405-425

100. Johnson C.S., Cook C.A., Furmanski P. In vivo Suppression of Erythropoiesis by Tumor Necrosis Factor-a (TNF-a): Reversal with Exogenous Erythropoietin (ERD). // Exp. Hematol. 1990. - v. 18. -№1. -p. 109-113

101. Kasama T., Sterieter R.M., Standiford T.J. et al. Expression find regulation of human neutrophil-derived macrophage inflammatory protein-1-alpha.//J. Exp. Medicine.-1993.-v.l78.-№l.-p.63-72

102. Kaushansky K. The Molecular Biology of the Colony-Stimulating Factors.//Blood Cells.-v.l3.-№l/2.-1987.-p.3-15

103. Kerr J.F. et al. Necrosis: A distinct mode of cellular death.// J. Pathol.-1971.-v.l05.-№l.-p.l3

104. Kerr J.F., Wyllie A.H., Currie A.R. et al. Apoptosis: a basic biological phenomenon with wide-ranging implications in tissue kinetics.// Brit. J. Cancer.-1972.-v.26.-N2 4.-p.239-257

105. King A.G., Talmage J.E., Balder A.N. et al. Regulation of colony stimulating activity production from bone narrow stromal cells by the hematoregulatory peptide HP-5. // Exp. Hematol.-1992.-v. 20.-№2.-p.223-228

106. Kizaki H. Thymocyte Apoptosis. // Microbiol. Immunol.- 1994.-v.31-№2.-p.917-925

107. Korsmeyer S.J., Shutter J.R., Vois D.J. et al Bcl-2/Bax: a rheostat that regulates an antioxidant pathway and cell death.// Semin. Cancer.-1993.-v.4.-№ 6.-p.327-332

108. Kotnik Y., Fleichman W. IFN alpha/beta, IFN gamma, TNF alpha and combinations of IFN gamma/TFN alpha as C57B1/6 mice bone marrow cells proliferation inhibitors and differentiation factors.// Period Biol.-1990.-v.92.-№ 1.-p. 18-19

109. Kouttab N.M., Prada M., Cazzola P. Thymomodulin: biological properties and clinical application.// Med. Oncol. Tumor Pharmacother.-1989.-v.6.-№l.-p.5-9

110. Krantz S.B. Erythropoietin.//Blood.-199l.-v.77.-№3.-p.419-434

111. Kulkarni A.B., Huh C.G., Beeker D. et al. Transforming growth factor beta 1 causes null mutation in mice excessive inflammatory response and early death.//Proc. Natl. Acad. Sei. USA.-1993.-v.90.-№l.- p.770-774

112. Laiho M., de Caprio J.A., Ludlow J.W. et al. Growth inhibition by TGF-beta linked to suppression of retinoblastoma protein phosphorylation.// Cell.-1990.-v.62.-№ 1 .-p. 175-185

113. Lemolt R.M., Strife A., Clarkson B.D. et al. TGF-beta 3 protects normal human hematopoietic progenitor cells treated with 4-hydroperoxycyclophosphamide in vitro.// Experimental Hematology.-1992.-v.20.-p. 1252-1256

114. Lenjant M., Wdzieazak J., Guittet E., Prome J., Satty D., Frindel E. Inhibitor of hematopoietic pluripotent stem cell proliferation: purification and determination of its structure.// Proc. Natl. Acad. Sei USA.-1989.-v.86.-№3.-c.779-782

115. Lepault F., Fache M., Frindel E. Role of the thymus in CFU-S differentiation and proliferation.//Leuk.Res.-1981.-v.5.-№4-5.-c.379-383

116. Lepault F., Fache M., Frindel E. Thymic dependency of the humoral regulation of SFU-S proliferation in mice bearing a CSF-producing tumor. // Int. J. Cell. Cloning.- 1988.-v.6.-№4-c.262-265

117. Levey R., TraininN., LawL. J. Nath. Cane. Inst.-1963.- №31.-p. 199-203

118. Lord B.I., Dexter T.M., Clements J.M. et al. Macrophage-inflammatory protein protects multipotent hematopoietic cells from the cytotoxic effects of hydroxyurea in vivo.// Blood.- 1992.-v.79.-№10.-p.2605-2609

119. Lord B.I., Wright E.G. Special organization of CFU-S proliferation regulators in the mouse femur.// Leukemia Res. 1984.-v.8.-№ 6.-p. 1073-1083

120. Lord B.I., Schofield R. The influence of thymus cells in hemopoiesis: stimulation of hemopoietic stem cells in a syngeneic, in vivo stimulation.// Blood.- 1973.- v.42.- p.395-404

121. Low T.L., Goldstein A.L. Thymosins: structure, function and therapeutic applications.// Thymus.- 1984.-v.6.-№ l-2.-p.27-42

122. Maciejewski J.P., Liu J.M., Green S. W. et al. Expression of stem cell inhibitor (SCI) gene in patient with bone marrow failure.// Exp. Hematol.-1992.-v.20.-№9.-p. 1112-1117

123. Majno G., Joris I. Apoptosis, oncosis and necrosis. An overview of cell death.//Amer. J. Pathol.-1995.-v.l46.-№ l.-p.3-15

124. Mantel C., Kim Y.J., Cooper S. et al.// Polymerization of murine macrophage inflammatory protein 1 alpha inactivates its myelosup-pressive effects in vitro: the active form is a monomer.// Proc. Natl. Acad. Sci. USA.-1993.-v.90.-p.2232-2236

125. Metcalf D. Haemopoietic growth factors,l.//Lancet.-1989.-v.l,p.825-827

126. Metcalf D. Haemopoietic growth factors, 2. Clinical applications.// Lancet 1989.-v.l.-p.885-887

127. Metcalf D. The colony stimulating factors. Discovery, development, and clinical applications.// Cancer.- 1990.-v.65.-№10.-p.2185-2195

128. Metcalf D. The molecular control of cell division, differentiation, commitment and maturation in hemopoietic cells.// Nature.-1989.-v.339.-p.27-30

129. Mizel S.B. The interleukines.// FASEB J.-1989.-v.3.-№12.-p.2779-2388

130. Monette F.C. Antibodies against pluripotent stem cells: their use in studding stem cell function.// Blood Cells.-1979.-v.5.-№2.-p. 175-191

131. Moore M.A.S. Clinical implications of positive and negative hematopoietic stem cell regulators.// Blood.-1991.-v.78.-p.l-19

132. Moreb J., Zucali J.R., Rueth S. The effects of tumor necrosis factor-alpha on early human hematopoietic progenitor cells treated with 4-hydroperoxycyclophosphamide.// Blood. 1990. - v.76. - №4. -p.681-689

133. Moses H.L., Yang E.Y., Pietenpol J.A. TGF-beta stimulation and inhibition of cell proliferation: new mechanistic insights.// Cell.-1990.-v.63 .-№2.-p.245-247

134. Nagata S. Apoptosis by death factor.// Cell.-1997.-v.88.-№3.-p.355-365

135. Nekam K., Fudenberg H.H., Strelkauskas A J. Identification of "aktive" T- lymphocytes among effector cells in guinea pigs.// Immunopharmacology.- 1982.- v.5.-№l.- p.85-94

136. Neta R. Modulation with cytokines of radiation injury: Suggested mechanisms of action.// Environmental Health Perspect.-1997.-v.105.-№ 6.- (Suppl).-p. 1463-1465

137. Neta R. Radioprotection and therapy of radiation injury with cytokines.// Prog. Clin. Biol. Res.-1990.-v.352.-p.471 -478

138. Neta R., Oppenheim J.J. Cytokines in therapy of radiation injury.// Blood.-1988.-v.72.-№ 3.-p. 1093-1095

139. Nicola N.A. Hematopoietic cell growth factors and their receptors.// Annual. Rev. Biochem.-1989.-v.58.-p.45-77

140. Ottman O.G., Peius L.M. Differential proliferative effects of transforming growth factor-beta on human hematopoietic progenitor cells. // J.Immunology.-1988.-v.l40.-№8.-p.2661-2665

141. Paukovits J.B, Paukovits W.R. Stem cell stimulation in vitro by the dekapeptide (pEEDCK)2: a single-factor alternative for multifactor (cocktails).// Leukemia.-1995.-suppl. l.-p.48-52

142. Paukovits W.R, Moser M.H, Binder K. et al. Protection from arabinofuranosyl-cytosine and n-mustard-induced myelotoxicity using hemoregulatory peptide pGlu-Glu-Asp-Cys-Lys monomer and dimer.// Blood.-1991 .-v.77.-№6.- p. 1313-1319

143. Paukovits W.R., Moser M.H., Paukovits J.B. Pre-CFU-S quiescence and stem cell exhaustion after cytostatic drug treatment: protective effects of the inhibitory peptide pGlu-Glu-Asp-Cys-Lys (pEEDCK).// Blood.-1993.-v.81.- №7.-p. 1755-1761

144. Paukovits W.R., Laerum O. Structural investigations on a peptide regulating hemopoiesis in vitro and in vivo.// Hoppe Seylers Z Physial. Chem.(C).-1984.-Bd.365.-№3.-p.303-311

145. Paukovits W.R., Hergl A., Schulte-Hermann R. Hemoregulatory peptide pGlu-Glu-Asp-Cys-Lys: a new synthetic derivative for avoiding dimerization and loss of inhibitory activity.// Mol. Pharmacol.-1990.-v.38.-№3.-p.401-409

146. Paukovits W.R., Laerum O.D. Isolation and synthesis of a hemoregulatory peptide.// Z. Naturforssch. (C ) -1982.-Bd. 37.- №11-12.-p. 1297-3000

147. Paukovits W.R., Moser M.H., Binder K. et al. The use of hemoregulatory peptides (pEEDCK monomer and dimer) for reduction of cytostatic drug induced hemopoietic damage. // Cancer Treat. Rev.-1990.-v.l7.-№2-3.-p.347-354

148. Pelus L.M., King A.G., Broxmeyer H.E. et al. In vivo modulation of hematopoiesis by a novel hematoregulatory peptide. // Exp. Hematol.-1994.-v.22.- №3.-p.239-247

149. Pfeilstocker M., Karlic H., Paukovits J.B. et al. In vivo and in vitro effects of cytokines and the hemoregulatory peptide dimer (pEEDCK)2 (pyroGlu-Glu-Asp-Cys-Lys)2 on G alpha 16-positive hematopoiesis.// Leukemia.-1999.-V. 13.- p.590-594

150. Ploemacher R.E. Transient and permanent engraftment potential of murine hematopoietic stem cells subset: differential effects of host conditioning with gamma radiation and cytotoxic drugs.// Experimental Hematology.-1993.-v.21.- №7.-p.913-921

151. Pojda Z., Tsiboi A. In vivo effects of human recombinant interleukin 6 on hemopoietic stem and progenitors cells and circulating blood in normal mice.// Experimental Hematology.-1990.-v.l8.-№9.-p.1034-1037

152. Poverenny A.M., Semina O.V., Semenets T.N., Yarilin A.A. Provable mechanism of spleen colony formation suppression with rabbit antimouse brain antiserum. //Exp. Hematol. 1980. - v.8. - № 10. -p.1216-1221

153. Quesenberry P.J. Hemopoietic stem cells, progenitor cells.// Hematology/ Ed Williams W.J.-4-th ed. New York: McGraw-Hill, 1990, p.129-147

154. Quesniaux V.F.J., Graham G.J., Pragnell I. et al. Use of 5-fluorouracil to analyze the effect of macrophage inflammatory protein-1 alpha on long-term reconstituting stem cells in vivo.11 Blood. 1993. - v. 81. - №6. -p. 1497-1504

155. Ross G., Leanderson T., Lungren E. Interferon-induced cell cycle changes in human hematopoietic cell lines and fresh leucemic cells.// Cancer Research.-1984.-v.44.-p.2358-2362

156. Roy N., Machadeven M.S., McLean M. et al. The gene for neuronal apoptosis inhibitory protein is partially deleted in individuals with spinal muscular atrophy.// Cell.-1995.-v.80.-№.l.-p.l67-178

157. Sachs L., Lotem J. Control of programmed cell dearth in normal and leukemic cells: new implications for therapy.// Blood .- 1993.- v.82.-№1.-p. 15-21

158. Safieh-Garabedian B., Kendall M.D., Khamashta M.A., Hughes G.R. Thymulin and its role in immunomodulation.// J. Autoimmun.-1992.-v.5.-№5.-p.547-555

159. Sato N., Sakamaki K., Terada N. et al. Signal transduction by the high-affinity GM-CSF receptor: two distinct cytoplasmic regions of the common p-subunit responsible for different signaling.// EMBO J.-1993.-v.l2.-№ll.-p.4181-4189

160. Savill J. Apoptosis and the kidney.// J. Amer. Soc. Nephrol.-1994.-v.5.-№ 1.-p. 12-21

161. Schwartzman R.A., Gidlowski J.A. Glucocorticoid induced apoptosis of lymphoid cells.// Int. Arch. Allergy Immunol.-1994.-v.l05.-№ 4-p.347-354

162. Shall T.J. Biology of the RANTES/SIS cytokine family.// Cytokine.-1991.-v.3.-p.l65-183

163. Sing G.K., Keller J.R., Ellingsworth L.R. et al. Transforming growth factor beta 1 enhances the suppression of human hematopoiesis by tumor necrosis factor-alpha or recombinant interferon-alpha. // J.Cell Biochem.-1989.-v.39.-№2.-p.l07-l 10

164. Skotnicki A.B. Therapeutical application of calf thymus extract (TFX).// Med. Oncol. Tumor Pharmacother.-1989.-v.6.-№l.-p.31-43

165. Smith D.D., Conlon J.M., Petzel J. Solid-phase peptide synthesis and biology activity of bovine thymopoetin II (bTP-II).// Int. J. Pept. Prot. Res.-1994.-v.44.-№ 2.-p.l83-191

166. Stadecker M.J., Bishop G., Wortis H.H. Rosette formation by guinea pig thymocytes and thymus derived lymphocytes with rabbit red blood cells.//J. Immunol.- 1973.- v.l 11.-№6.-p.1834-1837

167. Strasser A. Apoptosis: Death of a T-cell.// Nature.-1995.-v.373.-№6513.-p.385-386

168. Suda T., Suda I., Ogava V., Ihle J.N. Permissive role of interleukin-3 (IL-3) in proliferation and differentiation of multipotential hemopoietic progenitors in culture.// J. Cell Phys.-1985.-v. 124.-p. 182-190

169. Suzuki A., Aizawa S., Araki S., Hoshi H., Nakano M., Kimura Y., Toyama K. Enhanced engraftment of intravenously transplanted hemapoietic stem cells into bone marrow of irradiated mice treated with AcSDKP.// Exp. Hematol.-1998.-v. 26.-№ l.-p.79-83

170. Tessier N., Hoang T. Transforming growth factor beta inhibits the proliferation of the blast cells of acute myeloblasts leukemia.// Blood.-1988.-v.72.-p. 159-164

171. Till J.E., McCulloch E.A. A direct measurement of the radiation sensitivity of normal mouse bone marrow cells.// Radiation Research.-1961.-v.14.- p.213-222

172. Tortorella C., Ottolenghi A., Moretty A.M. Thymostimulin administration modulates polymorph metabolic pathway in patients with chronic obstructive pulmonary disease.// Immunopharmacol. Immunotoxicol.-1992.-v. 14. -№.3 .-p.421 -437

173. Touw Ivo P. Cytokine Receptor Signaling Perturbances in Hematopoietic Disorderly.// ISH-EHA Combined hematology congress (4-7 July Amsterdam).- Amsterdam, 1998.-p.57-59

174. Tsujimoto Y. Molecular Mechanism of Cell Death.// ISH EHA, Combined Hematology Congress (4-8 July Amsterdam).-Amsterdam 1998

175. Ulrich T.R., del Castillo J., Yin S. Tumor Necrosis Factor Exerts Dose -dependent Effects on Erythropoiesis and Myopoeisis in vivo.// Exp. Hematol.-1990.-v.l8.-№2.-p.311-315

176. Veiby O., LoCastro S., Bhanhagar P., Olsen W. Inhibition of enriched stem cells in vivo and in vitro by the hemoregulatory peptide.// Stem Cells.-1996,-v. 14.-№2.- p.215-224

177. Vuckovic-Dekic L.J., Susnjar S., Stanojevic-Bakic N. The protective activity of Thymex-L against radiotherapeutically-induced cellular immunodepession in lung cancer patients.// Neoplasma.-1992.-v.39.-№3.-p.171-176

178. Watts J.D., Cary P.D., Sautiere P., Crane-Robinson C. Thymosins: both nuclear and cytoplasmic proteins.// Eur. J. Biochem.- 1990.- v. 192.-№3.-p.643-651

179. Wdzieczak-Bakala J., Guigon M., Lenfant M. et al. Further purification of a CFU-S inhibitor: in vivo effects after cytosine arabinoside treatment.// Biomed. Farmacother.-1983.-v.37.-№9-10.- p.467-473

180. Wierenga P.K., Brenner M.K., Konings A.W. Enhanced selectivity of hyperthermic purging of human progenitor cells using Goralatide, an inhibitor of cell cycle progression.// Bone Marrow Transpl.-1998.-v.21.-p.73-78

181. Wierenga P.K., Konings A. W., Goralatide (AcSDKP) selectively protects murine hematopoietic progenitors and stem cells against hyperthermia damage.// Exp. Hemat.-1996.-v.24.-№2.-p.246-252

182. Wilson G.B., Paddok G.V., Floyd E. et al. Dializable leukocyte extracts contain thymosin.// Thymus.- 1984.-v.6.-№3.- p. 167-180

183. Zipori D. Regulation of hemopoietisis by citokines that restrict options for growth and differentiation. // Cancer Cell.-1990.-v.2.-№ 7.-p.205-211

184. Zipori D., Trainin N. The role of a thymus humoral factor in the proliferation of bone marrow CFU-S from thymactomized mice.// Exp. Hematol.-1975.-v.3.-№6-p.389-398

185. Zychlinsky A. Programmed cell death in infection diseases.// Trends Microbiol.-1993 .-v. 1 .-№3 .-p. 114-117